毒性制御を伴う合理的なリガンド生成のための深層学習アプローチ

2025-02-06 Thu
深層学習を応用したターゲットタンパクリガンド生成の最新研究：DeepBlockフレームワークの提案と検証背景と研究課題薬物発見プロセスにおいて、特定のタンパク質に結合するリガンド分子（ligand）を探索することは重要な課題です。しかし、現在の仮想スクリーニング（virtual screening）では、化合物ライブラリの規模と化学空間の広さに制約され、目標特性に合致する革新的な化合物を見つけることが困難です。これに対し、デノボ薬物設計（de novo drug design）では、新たな分子構造を最初から生成することで、既存の化合物ライブラリを超える化学空間を探索する可能性が開かれています。
近年、深層生成モデル（deep generative models）は、化学分子生成の分野で大きな進歩を遂げました。これには、自己回帰モデル（autoregressive models）、変分自己符号化器（variational autoencoders, VAE）、生成敵対ネットワーク（generative adversarial networks, GANs）、正規化フローモデル（normalizing flow models）、および拡散モデル（diffusion models）が含まれます。しかし、これらのモデルの多くは、化学空間の分布に基づいて分子を生成するものであり、特定のターゲットに合った分子を直接設計する能力が欠けています。そのため、分子とタンパク質の結合適性を評価するために仮想スクリーニングや強化学習に頼る必要がありました。
この問題を解決するために、西安電子科技大学（Xidian University）、西安交通大学（Xi’an Jiaotong University）、マカオ理工大学（Macao Polytechnic University）、筑波大学（University of Tsukuba）および湖南大学（Hunan University）などの研究チームは、DeepBlockと呼ばれる新しい深層学習手法を提案しました。この手法は、DNAエンコード化合物ライブラリ技術（DNA-encoded compound library）からインスピレーションを得ており、モジュラー構築戦略を活用してターゲットタンパク質配列に基づくリガンド生成とその特性の精密制御を実現します。この研究は『Nature Computational Science』に掲載され、論文タイトルは「A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks」です。
研究デザインと革新的フレームワークDeepBlockの研究プロセス本研究で提案されたDeepBlockフレームワークは、分子生成を2つのステップで実行します。まず、分子構築モジュール（building blocks）を生成し、次にこれらのモジュールを再構成して完全な分子を形成します。この設計により、従来の分子生成手法で発生する化学構造の不一致を解決すると同時に、モジュール間の化学反応と分子特性を制御することが可能になります。
1. 分子断片化と再構成アルゴリズム化学的逆合成反応（retrosynthetic chemistry）を利用するBRICS（Breaking of Retrosynthetically Interesting Chemical Substructures）アルゴリズムに基づき、研究チームはグラフ理論を活用した分子断片化と再構成アルゴリズムを設計しました。このアルゴリズムにより、分子は独立したモジュールシーケンス（block sequences）に分解されますが、以下の特徴を持っています：
- 分子の断片化と再構成のプロセスは双方向に一意であり、切断規則とノード/エッジの記録を厳密に管理することで実現されています。
- ChemBLデータセットでの検証では、2,205,345個の分子のうち失敗したのは70回のみで、成功率は99.99683%でした。これは、このアルゴリズムの信頼性と実用性を示しています。
2. Block Generative Network（BGNet）の設計BGNetはDeepBlockの中核をなす生成ネットワークで、条件付き変分自己符号化器（Conditional Variational Autoencoder, CVAE）を採用し、タンパク質配列情報に基づいて分子モジュールシーケンスを生成します。その主な特徴は以下の通りです：
- 二重符号化方式：BGNetはリガンドモジュールシーケンスとタンパク質配列を個別に符号化し、さらに結合寄与感知モジュール（binding contribution perception module）を使用してタンパク質残基の結合寄与値を予測します。この設計により、タンパク質の3D構造データがなくても、モデルが学習可能となります。
- モデルの事前学習：ChemBLデータセットでの事前学習により、化学空間が大幅に拡張され、タンパク質-リガンドデータセットの規模が限られていることによる過学習のリスクが軽減されました。
3. 最適化アルゴリズムの統合研究チームは、BGNetをシミュレーテッドアニーリング（Simulated Annealing, SA）およびベイジアン最適化（Bayesian Optimization, BO）と組み合わせることで、分子毒性などの追加特性を最適化しました。最適化プロセスでは、BGNetによって生成された潜在的な近隣候補分子を、最適化アルゴリズムで探索・選別します。これにより、生成された分子はターゲットタンパク質との高い結合能力を持つと同時に、優れた薬物合成の実現可能性も備えています。
実験デザインとテストチームは、CrossDocked 2020データセットの100,000組のタンパク質-リガンドペアを使用してモデルをトレーニングし、100個のテストタンパク質に対してターゲットリガンド分子を生成し、評価しました。これらの分子は以下の指標で既存のモデルと比較されました：
1. 結合親和力（Binding Affinity）：Vinaスコアを使用して、分子とターゲットの結合物理化学特性を評価します。
2. 薬物類似性（Drug Likeness）と合成実現可能性：分子の薬物開発の可能性と実際の合成難易度を定量化します。
3. 分子特性の分布と多様性：生成された分子の化学的特性分布を参照分子ライブラリとの一貫性を分析します。
研究成果と重要な発見結果と分析生成分子の結合親和力
DeepBlockで生成された分子は、Vinaスコアにおいて高い結合親和力を示し、その分布がより集中していることが明らかになりました。これは、生成された候補分子の一貫性と信頼性が高いことを示しています。ベースラインモデルであるPocket2MolやTargetDiffと比べると、DeepBlockは分子の品質と分布の均一性において明らかな優位性を示しました。
薬物類似性と合成実現可能性
DeepBlockが生成した分子は、高い結合親和力を持つだけでなく、薬物類似性（QEDスコア）と合成実現可能性（SAscore）においても優れた結果を示しました。特に、高い結合親和力を持つ分子であっても、その現実的な合成可能性が保たれており、モデルが現実的に実現可能な分子を生成する能力があることが確認されました。
分子特性の最適化制御
SAまたはBOアルゴリズムによる毒性制御実験により、生成分子の毒性レベルを低減しつつ、ターゲットタンパク質との結合能力を維持することができました。この結果は、DeepBlockが多目的最適化タスクにおいても有効であることを示しています。
構造情報の汎化能力
ターゲットの構造情報が不足している場合でも、DeepBlockはタンパク質配列に基づいて設計された分子が既知の阻害剤の主要な結合構造と類似していることを明らかにしました。これにより、新規ターゲットの薬物発見におけるDeepBlockの潜在能力が示されました。
研究のハイライト分子生成においてモジュラーアプローチを初めて導入し、DNAエンコード化学ライブラリの概念を活用することで、構造化され制御可能な分子生成を実現しました。
モジュラー分子生成法は、合成化学や薬物開発において幅広い応用価値を持ち、特に分子レベルの合成不可能性の問題を解決します。
毒性最適化と結合親和力向上におけるモデルの有効性を実験的に検証し、薬物設計における「多属性最適化」の新たな可能性を示しました。
研究の意義と今後の展望DeepBlockは、既存の薬物設計モデルがターゲットと化学空間を完全に結びつけることができなかった問題を解決しました。モジュール生成および再構成を活用することで、モデルは化学的現実性と分子の総合特性制御能力を兼ね備えました。これは科学研究に新しいツールを提供するだけでなく、新規ターゲットの薬物開発や低毒性薬物の精密設計を推進します。
今後、研究チームは以下の方向でさらなる最適化を進める予定です：
1. モジュールのデノボ生成アルゴリズムを探索し、分子の多様性と革新性をさらに向上させます。
2. 2D分子生成を3D分子構造生成に拡張し、薬物発見のニーズに合わせてより精密な分子設計を実現します。
3. DeepBlockモデルを大規模な薬物開発プロジェクトに適用し、その効果を検証します。
この研究は、深層学習が薬物設計において果たす役割の新しい領域を切り拓くと同時に、革新的な薬物発見のための可視化と体系的なアプローチを提供し、化学生物学と人工知能の分野に長期的な影響を与えることでしょう。