Nivolumabと化学療法を組み合わせた早期エストロゲン受容体陽性乳がんにおける新規補助療法の研究

学術的背景

乳がんは世界中の女性において最も一般的ながんの一つであり、その中でもエストロゲン受容体陽性（ER+）かつヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2−）の乳がんが大多数の症例を占めています。ER+/HER2−乳がんは内分泌療法に対して感受性があるものの、特に高リスク患者において、化学療法による病理学的完全奏効率（pCR）は低いです。近年、免疫チェックポイント阻害剤はさまざまながん治療で顕著な効果を示しており、特にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において注目されています。しかし、そのER+/HER2−乳がんにおける役割についてはまだ明確ではありません。

本研究は、早期高リスクER+/HER2−乳がん患者において、抗プログラム細胞死1（PD-1）薬であるNivolumabを新規補助化学療法に追加することで、pCR率が向上するかどうかを検討することを目的としています。この研究を通じて、研究者たちはER+/HER2−乳がん患者に新しい治療パラダイムを提供し、さらにこのサブタイプにおける免疫療法の可能性を探ることを目指しています。

論文の出典

本論文はSherene Loiら複数の研究者が共同執筆し、Peter MacCallum Cancer Centre、University of Melbourne、European Institute of Oncologyなど複数の国際的な医療機関から寄稿されました。論文は2025年2月に『Nature Medicine』誌に掲載され、タイトルは「Neoadjuvant nivolumab and chemotherapy in early estrogen receptor-positive breast cancer: a randomized phase 3 trial」です。本研究はBristol Myers Squibbの資金提供を受けました。

研究プロセス

研究デザインと患者選定

本研究はランダム化、多施設共同、二重盲検の第3相臨床試験（NCT04109066）であり、高リスクER+/HER2−乳がん患者におけるNivolumabと新規補助化学療法の併用効果を評価することを目的としています。合計830名の患者がスクリーニングされ、最終的に510名が無作為に割り付けられました。うち257名がNivolumabと化学療法を、253名がプラセボと化学療法を受けました。対象となった患者はすべて新規診断された高リスクER+/HER2−乳がんで、腫瘍グレードは3または2で、ER発現は1%から≤10%でした。

治療計画

患者は12週間にわたり毎週パクリタキセル治療を受け、その後3週間ごとにNivolumab（360 mg）またはプラセボをアンスラサイクリンおよびシクロホスファミドと併用して投与されました。すべての患者は新規補助治療終了後4週間以内に手術を受けました。術後、患者は引き続きNivolumab（480 mg）と内分泌療法を7サイクル受けました。

主要評価項目と副次評価項目

研究の主要評価項目は、pCR（ypT0/is、ypN0）、つまり手術後の乳房およびリンパ節に浸潤性の残留病変がないことでした。副次評価項目には、残存癌負荷（RCB）0またはI類率、イベントフリーサバイバル（EFS）、安全性評価が含まれます。さらに、研究者はVentana SP142およびDako 28-8免疫組織化学分析によりPD-L1発現を評価し、HE染色によって腫瘍浸潤リンパ球（TILs）の割合も評価しました。

主要結果

pCR率の顕著な改善

Nivolumab群ではpCR率が24.5%と、プラセボ群の13.8%（p=0.0021）を有意に上回りました。この結果は特に高いPD-L1発現（SP142 ≥1%）を持つ患者で顕著であり、Nivolumab群のpCR率は44.3%であったのに対し、プラセボ群は20.2%でした。さらに、TILsレベルが高い患者では、Nivolumab群のpCR率がプラセボ群を有意に上回りました。

RCB 0またはI類率の向上

Nivolumab群のRCB 0またはI類率は30.7%と、プラセボ群の21.3%を上回りました。この結果はpCR率の向上と一致しており、Nivolumabが術後の残存腫瘍負荷を大幅に減少させることを示しています。

安全性評価

Nivolumab群の安全性は既知の安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは確認されませんでした。ただし、Nivolumab群では2例の薬物毒性に関連する死亡事例があり、それぞれ肺炎と肝炎でした。また、Nivolumab群では免疫関連有害事象の発生率が高く、さらなる注意が必要です。

結論と意義

本研究は、高リスク早期ER+/HER2−乳がん患者において、Nivolumabと新規補助化学療法を併用することでpCR率が有意に向上することを示しました。特に、PD-L1発現が高いまたはTILsレベルが高い患者で顕著な効果が見られました。この発見は、ER+/HER2−乳がん治療に新しい方向性を提供し、このサブタイプにおける免疫療法の潜在的可能性を強調しています。さらに、研究結果はPD-L1とTILsがNivolumabの効果を予測するバイオマーカーとなり得ることを示唆しており、これによりさらに個別化された治療計画の策定が可能になります。

研究のハイライト

1. pCR率の顕著な向上: 高リスクER+/HER2−乳がん患者において、Nivolumabと化学療法の併用は特にPD-L1発現が高い患者でpCR率を大幅に向上させました。
2. バイオマーカーの探索: PD-L1とTILsはNivolumabの効果を予測する重要なバイオマーカーとして確認され、個別化治療の根拠を提供しました。
3. 安全性評価: Nivolumabの安全性は既知の安全性プロファイルと一致していましたが、免疫関連有害事象の発生率が高く、さらなる注意が必要です。

その他の価値ある情報

本研究では、ERおよびプロゲステロン受容体発現レベルがNivolumabの効果に与える影響についても検討され、ERおよびプロゲステロン受容体発現が低い患者がNivolumabからの利益を得ることが多いことがわかりました。この発見は、ERおよびプロゲステロン受容体発現が低い患者がTNBC患者と類似した免疫特性を持つ可能性を示唆しており、さらなる研究が期待されます。

本研究は、ER+/HER2−乳がん治療に新しい視点を提供し、このサブタイプにおける免疫療法の可能性を強調するとともに、今後の研究にとって重要な参考資料を提供しました。