食道扁平上皮癌に対する術前化学放射線療法後の残存病変の検出：前向き多施設PRESINO試験

医学 腫瘍学
食道扁平上皮癌 術前化学放射線療法 残存病変 前向き研究 多施設試験 腫瘍再発 液体生検

食道扁平上皮癌（Oesophageal Squamous Cell Carcinoma, OSCC）は世界的に一般的な悪性腫瘍の一つであり、特に東アジア地域での発症率が高い。新補助化学放射線療法（Neoadjuvant Chemoradiotherapy, NCRT）は局所進行性食道癌の標準治療法であり、腫瘍体積を縮小し、手術切除率を向上させることを目的としている。しかし、一部の患者はNCRT後に臨床的完全寛解（Clinical Complete Response, CCR）に達する可能性があり、その場合に食道切除術が必要かどうかは議論の的となっている。食道切除術は腫瘍を効果的に除去できるが、高い合併症率と死亡率を伴う。そのため、NCRT後にCCRに達した患者に対して、アクティブサーベイランス（Active Surveillance）は実行可能な代替戦略となり得る。

しかし、アクティブサーベイランスの前提は、NCRT後の残留病変を正確に検出できることである。現在、臨床で一般的に使用されている検出手段には、内視鏡生検（Bite-on-Bite Biopsies）、超音波内視鏡下穿刺吸引生検（Endoscopic Ultrasound Fine-Needle Aspiration, EUS-FNA）、およびPET-CT（陽電子放出断層撮影-コンピュータ断層撮影）が含まれる。これらの方法は腺癌において高い精度を示しているが、OSCCにおける有効性はまだ十分に検証されていない。さらに、循環腫瘍DNA（Circulating Tumour DNA, ctDNA）は、分子残留病変（Molecular Residual Disease, MRD）の反映と疾患モニタリングの面で新たな液体生検技術としての可能性を示している。そのため、PRESINO試験は、NCRT後の臨床反応評価（Clinical Response Evaluations, CRES）のOSCC患者における精度を評価し、ctDNAの残留病変検出と再発予測における臨床的価値を探ることを目的としている。

論文の出典

PRESINO試験は、上海胸科医院、香港大学メアリー病院、長庚記念病院、およびオランダのエラスムス大学医療センターの複数の研究者によって共同で実施された。主な著者にはYang Yang、Zhichao Liu、Ian Wongなどが含まれ、連絡著者は上海胸科医院のZhigang Liである。この研究は2025年に『British Journal of Surgery』（BJS）に掲載され、論文のタイトルは「Detecting Residual Disease After Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: Prospective Multicentre PRESINO Trial」である。

研究のプロセスと結果

研究デザイン

PRESINO試験は、前向き、多施設、診断コホート研究であり、NCRT後のCRESのOSCC患者における精度を評価することを目的としている。研究には309人の局所進行性OSCC患者が含まれ、すべての患者はNCRTを受け、NCRT完了後4-6週間で最初の臨床反応評価（CRE-1）を受けた。CRE-1には内視鏡生検（少なくとも4回のバイトオンバイト生検）が含まれる。残留病変が検出された場合、患者は直ちに手術を受ける。残留病変が検出されなかった場合、手術は延期され、NCRT完了後10-12週間で2回目の臨床反応評価（CRE-2）が行われる。CRE-2にはPET-CT、内視鏡生検、およびEUS-FNAが含まれる。遠隔転移が認められなかったすべての患者は手術を受ける。

病理評価

手術で切除された標本は、各センターの経験豊富な病理学者によって標準プロトコルに従って病理評価が行われる。腫瘍細胞は、その細胞形態学的完全性が保たれている場合に生きた（Vital）と見なされる。Chirieac腫瘍回帰グレードシステム（Tumour Regression Grade, TRG）を使用して、病理反応を4つのグレードに分類する：残留腫瘍細胞なし（TRG1）、1-10%残留腫瘍細胞（TRG2）、11-50%残留腫瘍細胞（TRG3）、および50%超の残留腫瘍細胞（TRG4）。

主要エンドポイント

研究の主要エンドポイントは、TRG3-4またはTRG1-2でリンパ節陽性（ypN+）の残留病変を検出する精度であり、事前に設定された偽陰性率（False-Negative Rate, FNR）は19.5%である。副次エンドポイントには、残留病変を検出する感度、特異度、陰性予測値、および陽性予測値が含まれる。

研究結果

最終分析の242人の患者のうち、143人（59.1%）がCRE-1またはCRE-2で陽性結果を示した。TRG3-4またはTRG1-2でypN+の残留病変を持つ133人の患者のうち、18人の患者はCRESが偽陰性であり、FNRは13.5%（95%信頼区間：8.7-20.4）で、事前に設定された19.5%を下回った（p=0.041）。残留病変を検出する感度、特異度、陰性予測値、および陽性予測値はそれぞれ81.7%、93.2%、68.7%、および96.5%であった。

PET-CT分析

PET-CT分析に含まれた268人の患者のうち、4.9%（13人）の患者は手術前に遠隔転移が認められた。そのうち、5人の患者はCRE-1で遠隔転移が認められ、8人の患者はCRE-2で認められた。転移部位には肺（5例）、肝臓（3例）、骨（2例）、脳（1例）、肝臓と骨（1例）、および鎖骨上リンパ節（1例）が含まれた。

ctDNA分析

ctDNA分析に含まれた132人の患者のうち、99.2%の患者はNCRT前の血漿サンプルでctDNAが検出された。NCRT後、75人の患者はCRE-1またはCRE-2でctDNA陽性であり、57人の患者はctDNA陰性であった。TRG3-4またはTRG1-2でypN+の残留病変を持つ74人の患者のうち、16人の患者はctDNA陰性であり、FNRは21.6%であった。ctDNAを内視鏡生検とEUS-FNAと組み合わせた場合、FNRは14.9%から5.4%に減少した。少なくとも12ヶ月の追跡調査では、ctDNA陽性患者の遠隔転移率は28.0%であり、ctDNA陰性患者の遠隔転移率は5.3%であった。

結論と意義

PRESINO試験は、内視鏡生検とEUS-FNAがNCRT後のOSCC残留病変を検出する上で高い精度を持つことを確認し、FNRは13.5%で、事前に設定された19.5%を下回った。PET-CTは、手術前の遠隔転移検出において重要な価値を持ち、4.9%の患者が不必要な手術を回避した。さらに、ctDNAはNCRT後のCRESにおいて全身再発を予測する可能性を示し、ctDNA陽性患者の全身再発リスクが有意に増加した。これらの結果は、将来的にSINO試験を実施するための科学的根拠を提供し、SINO試験ではNCRT後にCCRに達した患者のアクティブサーベイランスと即時手術の全生存率を比較する。

研究のハイライト

  1. 精度の検証：PRESINO試験は、OSCC患者において初めて内視鏡生検とEUS-FNAがNCRT後の残留病変検出において高い精度を持つことを検証し、この分野の空白を埋めた。
  2. ctDNAの応用：研究はctDNAのNCRT後の疾患モニタリングにおける応用を探り、全身再発を予測できることを確認し、食道癌における液体生検技術の新たな応用を示した。
  3. 多施設共同研究：研究は複数の高水準のアジアおよびヨーロッパの医療センターによって共同で実施され、研究結果の広範な適用性と信頼性を確保した。

その他の価値ある情報

研究はまた、NCRT後の食道炎がPET-CTの偽陽性結果を引き起こす可能性があり、局所病変検出におけるその応用を制限していることを指摘している。さらに、ctDNA分析の長期的な予後価値は、特に遠隔再発と全生存率における応用可能性に関して、さらなる研究が必要である。

PRESINO試験は、OSCC患者の個別化治療に科学的根拠を提供するだけでなく、将来的な食道癌のアクティブサーベイランス戦略の基盤を築いた。