TH17 内因性 IL-1β–STAT5 軸が自己免疫神経炎におけるステロイド抵抗性を駆動する

学術背景

ステロイド抵抗性（steroid resistance）は、様々な炎症性疾病、含む自己免疫性神経炎（autoimmune neuroinflammation）を管理する上での主要な課題です。T補助17（T helper 17、TH17）細胞は一般的にステロイド抵抗性と関連があると考えられています。しかし、その具体的なメカニズムはまだ不明です。実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis、EAE）は、自己免疫性中枢神経系炎症の免疫病理メカニズムを研究するために広く使用されている動物モデルです。これらの研究は、EAEの発病を引き起こす炎症プロセスが以下の2段階に分かれることを示しています。まず、T細胞が初期活性化され中枢神経系（CNS）に浸潤し、その後CNS内でT細胞が再活性化され、炎症と臨床症状の出現を引き起こす。

論文の出典

この論文はWilliam A. Miller-Little、Xing Chen、Vanessa Salazar、Caini Liu、Katarzyna Bulek、Julie Y. Zhou、Xiao Li、Olaf Stüve、Thaddeus Stappenbeck、George Dubyak、Junjie Zhao、Xiaoxia Liによって執筆されました。Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland Clinic Lerner Research Institute、VA North Texas Health Care System、University of Texas Southwestern Medical Centerなどの機関から発表され、2024年5月3日の《Science Immunology》誌に掲載されました。

研究の流れ

この研究は、IL-1β-STAT5シグナル経路がTH17細胞内でどのように作用するかを明らかにし、これらの経路がステロイド抵抗性をどのように駆動するかを一連の実験を通して検証しました。

実験デザインと方法

1. EAEモデルの確立と治療:
   • C57BL/6マウスを用いて、ミエリン少突グリア細胞糖タンパク質ペプチド（MOG35-55）および完全弗氏アジュバント（CFA）を注射してEAEを誘導しました。
   • マウスの病理スコアが1に達した時点で、それぞれ地塞米松（dexamethasone、Dex）、抗-IL-1Rまたは両者の併用治療を3日間施し、各グループの治療効果を観察しました。
2. 細胞および組織分析:
   • フローサイトメトリー（flow cytometry）を用いてCNS中に浸潤したCD4+ T細胞を分析し、これらのT細胞中のIL-17AおよびIFNγを蛍光標識してさらなる分類を行いました。
   • 組織切片と染色（H&E染色およびLuxol Fast Blue染色など）を用いて脊髄内の脱髄および炎症浸潤の状況を観察しました。
3. TH17細胞のin vitroでの極性化と分析:
   • 最小細胞因子の組み合わせ（TGF-β1およびIL-6）を用いてTH17細胞を極性化し、IL-1βおよびIL-23を加えてさらに刺激し、これらの細胞に対する地塞米松の抵抗性を観察しました。
   • RNAシーケンシング（RNA-sequencing）実験を用いて、極性化したTH17細胞の異なる条件下での全遺伝子発現プロファイルを分析しました。

主な結果

1. IL-1R阻害でGC治療感受性を増す:
   • 研究では、地塞米松または抗-IL-1Rの単独治療の効果はわずかであったが、併用治療は病理スコアおよび脊髄内の脱髄程度を有意に低下させました。
   • フローサイトメトリー分析では、併用治療がCNS内に浸潤したCD4+ T細胞およびIL-17Aを分泌するTH17細胞を有意に減少させることが示されました。
2. IL-1βがTH17細胞内のステロイド抵抗性を誘導:
   • 実験では、IL-1βが地塞米松によるTH17細胞内の炎症性サイトカイン（例：IL-17AおよびCSF2）抑制効果を有意に低下させることが示されました。対照的に、IL-23はそのような効果を示しませんでした。
3. IL-1βによるステロイド抵抗性誘導におけるSTAT5の役割:
   • 遺伝子ノックアウト実験により、TH17細胞でSTAT5が欠失すると、IL-1βがステロイド抵抗性転写プログラムを誘導できなくなり、これらの細胞が再び地塞米松治療に感受性を示すことが明らかになりました。
4. 再発寛解型EAEモデルにおける併用治療の効果:
   • 再発寛解型モデルでは、抗-IL-1Rと地塞米松の併用治療が病気の重症度を有意に低下させ、多くのマウスが実験終了時には完全に無症状となりました。

結論

この研究はIL-1β-STAT5軸がTH17細胞内でステロイド抵抗性をどのように介在するかを明らかにし、IL-1Rシグナル経路を阻害することでTH17が媒介するCNS自己免疫性炎症におけるステロイド抵抗性を逆転させる潜在的な治療戦略を提案しました。研究はまた、IL-1R阻害剤と地塞米松の併用治療が多発性硬化症などの臨床において重要な治療可能性を持つことを示しました。

研究のハイライト

1. IL-1β-STAT5シグナル軸がTH17細胞内で果たす重要な役割を明らかにし、ステロイド抵抗性の新しい分子メカニズムを提供しました。
2. IL-1Rシグナル経路を阻害してステロイド抵抗性を解決する治療戦略を提案し、再発神経炎症の治療に新しい視点を提供しました。
3. 人間の多発性硬化症患者の脳病変でCD69+ TH17細胞を識別することにより、これらの発見が人間の病気に対して臨床的に関連性が高いことを強調しました。

研究の意義と価値

この研究は、科学的にTH17細胞が介在するステロイド抵抗性のメカニズムをさらに解明するとともに、地塞米松とIL-1R阻害剤を組み合わせた新しい治療法を提案し、ステロイド抵抗性問題の解決に重要な臨床的指針と価値を提供しました。これらの発見は再発性多発性硬化症などの治療に新しい方法と理論的基礎を提供します。