生物学的にインスパイアされた協調的水素分解による後期重水素化と三重水素化

2025-04-15 Tue
学術的背景水素化分解反応（hydrogenolysis）は、分子水素の添加によって化学結合を切断する基礎的な化学反応であり、バイオマスや石油などの原料を高価値の化学品や燃料にアップグレードするために広く応用されています。さらに、水素化分解反応は、製薬や精密化学工業においても、複雑な分子構造を合成するための重要なツールです。しかし、従来の水素化分解反応は、高温高圧条件下での不均一触媒に依存しており、その選択性は限られています。近年、均一触媒は、より温和な条件下で高い選択性を提供する有望な代替方法として注目されています。それにもかかわらず、炭素-ハロゲン結合（C-X結合）の均一水素化分解反応、特にトリチウム化（tritiation）や重水素化（deuteration）反応は、まだ解決されていない課題です。トリチウム化反応は、薬物開発において特に重要であり、薬物やその代謝物の薬物動態に関する重要な情報を提供することができます。しかし、既存のトリチウム化方法は、主に芳香族系やヘテロ原子に隣接する位置に限定されており、より豊富で容易に入手可能なアルキルクロリドのトリチウム化反応の開発は非常に限られています。
したがって、本研究は、生物学的なインスピレーションに基づく協同触媒戦略を開発し、炭素-ハロゲン結合の活性化と水素化反応の協調作用を通じて、非活性化有機ハロゲン化物の選択的水素化分解反応を実現することを目的としています。この方法は、効率的な重水素化およびトリチウム化反応を可能にするだけでなく、薬物分子において正確な部位選択性を実現します。
論文の出典本論文は、Beibei Zhang、Zhenyang Zhang、Yang Wang、およびDa Zhaoによって共同執筆され、彼らはそれぞれ中国科学院大学化学科学学院と濱州理工学院に所属しています。論文は2025年4月にNature Synthesis誌に掲載され、タイトルは《Late-stage deuteration and tritiation through bioinspired cooperative hydrogenolysis》です。
研究のプロセス1. 研究設計と触媒開発研究チームはまず、生物システム、特に水素化酵素（hydrogenases）と還元脱ハロゲン酵素（reductive dehalogenases）の協調作用からインスピレーションを得ました。水素化酵素は、分子水素をプロトンと電子に分解する役割を担い、電子はその後還元脱ハロゲン酵素に転移され、有機ハロゲン化物中のハロゲン原子の除去を促進します。このメカニズムに基づいて、研究チームは、ビタミンB12（cobalamin）触媒と水素分裂触媒を組み合わせた均一触媒システムを設計しました。
2. 触媒の最適化と光誘起反応研究チームは、ビタミンB12触媒が光誘起下で、リガンドから金属への電荷移動（ligand-to-metal charge transfer, LMCT）プロセスを通じて高活性のCo(I)種を生成することを発見しました。この種は、アルキルハロゲン化物とSN2反応を起こし、Co(III)-アルキル錯体を生成し、その後光分解によってアルキルラジカルを放出します。同時に、水素分裂触媒（例：Wilkinson触媒）はトリチウムガスと酸化付加を起こし、金属ジトリチドを形成し、トリチウムの供給源となります。金属-水素結合はC-H結合よりも弱いため、2つの触媒サイクルは迅速に収束し、トリチウム原子転移（tritium atom transfer, TAT）を介してトリチウム化生成物を生成します。
3. 反応の検証と基質の拡張研究チームは、一連の実験を通じてこの触媒システムの有効性を検証しました。まず、紫外可視分光法を使用して光誘起LMCTプロセスを研究し、Co(I)種の生成を確認しました。その後、重水素化反応を通じてシステムの触媒性能を検証し、重水素化メタンの収率を99％にまで向上させることに成功しました。さらに、研究チームは基質範囲を拡張し、一次、二次、および三次ハロゲン化物、ならびにアミド、芳香族ヘテロ環、ボロン酸エステル、スルフィドなどの官能基を含む基質に対するシステムの適用性を検証しました。
4. トリチウム化反応の実現重水素化反応の成功を踏まえて、研究チームはこのシステムをトリチウム化反応に応用しました。マイクロモルスケールで、亜大気圧のトリチウムガスを使用し、複数の薬物分子のトリチウム化反応を成功させ、高い同位体純度の生成物を得ました。従来の不均一触媒と比較して、この方法は同位体の混合を大幅に減少させ、トリチウム化生成物のモル活性を向上させました。
主な結果Co(I)種の生成と触媒サイクル：光誘起LMCTプロセスを通じて、研究チームは高活性のCo(I)種の生成に成功し、炭素-ハロゲン結合の活性化におけるその重要な役割を確認しました。
重水素化反応の高効率性：研究チームは、複数のアルキルハロゲン化物の高効率な重水素化反応を実現し、重水素化生成物の収率と同位体純度は高いレベルに達しました。
トリチウム化反応の実現：マイクロモルスケールで、研究チームは複数の薬物分子のトリチウム化反応を成功させ、高い同位体純度の生成物を得ました。
基質の拡張と官能基の互換性：このシステムは、アミド、芳香族ヘテロ環、ボロン酸エステル、スルフィドなどの官能基を含む複数のアルキルハロゲン化物に対して良好な互換性を示しました。
結論と意義本研究は、生物学的なインスピレーションに基づく協同触媒戦略を通じて、効率的な重水素化およびトリチウム化反応を可能にする均一水素化分解反応プラットフォームの開発に成功しました。この方法は、炭素-ハロゲン結合の均一水素化分解反応の長年の課題を解決するだけでなく、薬物分子の同位体標識のための新しい道を提供します。さらに、本研究は、新しい触媒活性化モードを導入し、ビタミンB12触媒のツールボックスを豊かにし、有機ハロゲン化物を高価値製品に変換するための新しい考え方を提供しました。
研究のハイライト生物学的なインスピレーションに基づく協同触媒戦略：生物システムにおける水素化酵素と還元脱ハロゲン酵素の協調作用を模倣することで、研究チームは高効率な均一水素化分解反応プラットフォームの開発に成功しました。
効率的な重水素化およびトリチウム化反応：このシステムは、温和な条件下で効率的な重水素化およびトリチウム化反応を可能にし、高い同位体純度の生成物を得ました。
広範な基質の互換性：このシステムは、複雑な官能基を含む複数のアルキルハロゲン化物に対して良好な互換性を示しました。
新しい触媒活性化モード：光誘起LMCTプロセスを通じてCo(I)種を生成することで、研究チームは新しい触媒活性化モードを導入し、ビタミンB12触媒のさらなる発展のための新しい考え方を提供しました。
その他の価値ある情報研究チームは、詳細なメカニズム研究と実験的検証を通じて、触媒反応の動力学と熱力学プロセスをさらに明らかにし、このシステムの最適化と応用のための理論的基盤を提供しました。さらに、研究チームは、このシステムの薬物開発における潜在的な応用、特に同位体標識と薬物動態研究における価値についても議論しました。
本研究は、炭素-ハロゲン結合の均一水素化分解反応のための新しい解決策を提供するだけでなく、薬物分子の同位体標識と触媒化学の発展に重要な貢献をしました。