ニッケル媒介の好気的C(sp2)–求核剤カップリング反応によるアリール電子求引体の後期多様化

2025-04-15 Tue
ニッケル触媒 C(sp2)–求核剤カップリングアリール電子求引体後期多様化酸化反応
薬化学の分野において、分子構造の多様化は新薬発見の重要なステップです。しかし、既存の触媒法は複雑な薬物分子を扱う際にしばしば課題に直面します。なぜなら、これらの分子は通常、単純な基質よりも複雑性が高いためです。特に、炭素-ヘテロ原子（C–X）結合の形成は、薬物分子の後期機能化において重要な手段ですが、従来の触媒法は反応範囲と基質適用性に限界があります。そのため、複雑な薬物分子に広く適用可能な、汎用的なC–X結合形成戦略の開発が重要です。
近年、ニッケル触媒反応はその低コストと独特な酸化還元活性により注目を集めています。パラジウムと比較して、ニッケルは単電子酸化還元イベントを通じて高価数ニッケル中間体（例：Ni(III)）を生成し、C–X結合を形成することができます。しかし、既存のニッケル触媒反応は通常、活性化されたアリールまたはヘテロアリールハライドに限定され、また、親核試剤の種類も限られています。これらの問題を解決するために、本研究では、ニッケルを介した酸化付加複合体に基づく新たな戦略を提案し、簡単な空気酸化条件を通じて広範なC–X結合形成を実現しました。
論文の出典本論文は、Dipankar Das、Long P. Dinh、Ryan E. Smith、Dipannita Kalyani、およびChristo S. Sevovによって共同執筆され、著者らはThe Ohio State UniversityとMerck & Co. Inc.に所属しています。論文は2025年4月に『Nature Synthesis』誌に掲載され、DOIは10.1038/s44160-024-00721-3です。
研究のプロセスと結果1. ニッケル複合体の合成と酸化カップリング反応研究ではまず、電気化学的還元条件を用いてニッケル基酸化付加複合体（OACs）を合成しました。これらの複合体は、安価なニッケル前駆体とアリールまたはヘテロアリールハライドの酸化付加反応によって生成されます。実験では、これらの複合体が電気化学的条件下で親核試剤との酸化カップリング反応において限定的な効果しか示さず、チオール類の親核試剤においてのみ高収率のチオエーテル生成物（2d）が得られました。他の親核試剤（水、ペンタノール、アニリンなど）では、主にビアリールまたは脱金属副生成物が生成されました。
2. 酸化カップリング反応のメカニズムの探求サイクリックボルタンメトリー（CV）を用いた研究により、著者らは2つの可能な反応メカニズムを提案しました：親核試剤優先経路（nucleophile-first pathway）と酸化優先経路（oxidation-first pathway）。研究によると、三座配位子を持つニッケル複合体（例：1）は酸化優先経路を経由して反応する傾向があり、まず不安定なNi(III)中間体を生成し、その後親核試剤と配位して還元脱離を起こします。このメカニズムにより、高反応性の親核試剤（例：チオール）のみが効果的に反応に参加できる理由が説明されます。
3. 空気酸化条件下でのC–X結合形成電気化学的酸化の限界を克服するため、著者らは簡単な空気酸化法を開発しました。研究によると、ニッケル複合体を空気中に曝露することで、高価数（過酸）Ni(III)中間体が生成され、この中間体は窒素、酸素、硫黄、炭素、リン、ハロゲンなどの多様な親核試剤と置換反応を起こし、C–X結合を形成することができます。電子スピン共鳴（EPR）分光法により、著者らはこの中間体の存在を確認し、さらに異なる親核試剤との反応性を研究しました。
4. 反応条件の最適化と基質の拡張反応条件を最適化した後、著者らはこの方法を一連の薬物複雑性を持つ基質に適用しました。これにはアリールクロリド、ヘテロアリールハライド、および小ペプチドが含まれます。二段階一括法を用いて、著者らはヒドロキシル化、チオエーテル化、アミノ化などの多様なC–X結合形成反応を成功させ、この方法が薬物分子の後期多様化において広く応用可能であることを示しました。
5. ハイスループット実験による検証この方法の汎用性をさらに検証するため、著者らはハイスループット実験（HTE）を実施し、5 µmolスケールで多様な薬物様アリールハライドと親核試剤の反応をテストしました。実験結果は、シアン化、チオエーテル化、リン化などの反応において高い成功率を示し、この方法が薬化学において有用であることをさらに証明しました。
研究の結論と意義本研究では、ニッケルを介した酸化付加複合体に基づく汎用的な戦略を開発し、簡単な空気酸化条件を通じて広範なC–X結合形成を実現しました。この方法は、従来のアリールハライドだけでなく、薬物複雑性を持つ基質にも適用可能であり、薬物分子の後期多様化に新たなツールを提供します。さらに、この研究は酸化カップリング反応におけるニッケル複合体の独特なメカニズムを明らかにし、将来の触媒設計に重要な指針を提供します。
研究のハイライト広範な応用範囲：この方法は多様な親核試剤と複雑な基質に適用可能で、従来のニッケル触媒反応の限界を突破しました。
簡単な反応条件：空気酸化を通じてC–X結合を形成し、複雑な電気化学的または光化学的条件を回避しました。
詳細なメカニズム研究：CVやEPRなどの技術を用いて、酸化カップリング反応におけるニッケル複合体の詳細なメカニズムを解明しました。
ハイスループット検証：HTE実験を通じて、この方法が薬化学において実用的で汎用的であることを証明しました。
その他の価値ある情報本研究はまた、この方法がペプチド修飾においても応用可能であることを示し、特にC–S結合形成を通じて大環状ペプチドを迅速に構築する方法を提供しました。これは大環状ペプチド薬の開発に新たな道を開くものです。さらに、著者らは詳細な実験手順とデータ分析を提供し、他の研究者がこの方法を再現・拡張するための利便性を高めました。