6224件の未解決の稀少疾患エクソームにおける構造変異検出と臨床解釈

研究背景

稀少疾患の診断と研究は、遺伝学と臨床医学における重要な課題です。構造変異（SVs）には、大きな欠失、重複、逆位、転座、さらに複雑なイベントが含まれ、これらはすべて遺伝子機能を破壊し、稀少疾患を引き起こす可能性があります。しかし、現在のエクソーム解析（ES）は、一塩基変異（SNVs）や50塩基対未満の挿入-欠失（indels）などの小さな体内変異の処理に関する分析ワークフローは確立していますが、SVsに関しては未だ成熟していません。本研究は、特にES データ内のSVを検出し解釈することで、未診断の稀少疾患症例を解決し、診断率を向上させることを目的としています。

研究出典

本研究はGerman Demidov、Steven Laurieらによって共同で実施され、さまざまな研究機関の専門家や学者が協力しています。論文は2024年に「European Journal of Human Genetics」に掲載され、DOIは10.1038/s41431-024-01637-4です。

研究方法と結果

本研究には以下のステップが含まれます： 1. Solve-RD連合による詳細なサンプル募集の記述。研究サンプルには6224人の患者と3090人の非罹患親族、合計9351のエクソームサンプルが含まれます。 2. エクソームデータ用に開発されたManta SV検出ソフトウェアを使用してデータ分析を行い、SVを検出します。 3. 集団内での構造変異のアレル頻度（AF）の推定と、AFに基づく一般的なイベントと人為的エラーの除去のためのフィルタリング。 4. 結果の品質フィルタリング、機能注釈、臨床解釈を行い、適切な臨床スタッフに解読のために提出します。 5. IGVゲノムブラウザを使用して疑わしい変異の可視化と品質評価を行います。 6. 短い変異の分析と表現型データの収集を行います。

主な結果は以下の通りです： - 9351のESデータセットでSVを検出、品質フィルタリング、注釈付けを行いました。 - 元のSV callsetsの自動フィルタリング後、1404のSVが残りました。 - 対応する欧州研究ネットワークの専門家による評価後、32人の患者（0.51%）が23の固有のSVに起因すると考えられました。 - 8つのSV（患者の0.13%）は、読み取り深度ベースのCNV検出方法では報告されておらず、これはSV検出の追加的な診断価値を示しています。

結論とその意義

全体的な診断の向上は限定的でしたが、成功した診断は稀少疾患を持つ家族にとって極めて重要であり、何年にもわたる診断の旅を終わらせる可能性があります。この研究は、特に通常の検査で診断がつかなかった症例に対して、エクソーム再分析にSV検出を加えることの価値を強調しています。

研究のハイライト

• 研究はESの再分析におけるSVの臨床応用の価値を提供しています。
• 本研究は未解決の症例に非常に価値のある診断情報を提供する可能性があります。
• 研究は大規模な稀少疾患患者サンプルを含み、将来の遺伝性稀少疾患患者の診断に参考となる根拠を提供しています。

その他の重要な内容

研究では、手動評価の作業量を減らすために関連ソフトウェアツールをさらに改良・自動化する必要性についても言及しており、例えば疾患の原因となる部分自動化表現型マッチングプログラムの実装などが挙げられています。すべての生データと処理後のデータファイルはEGA（欧州ゲノムアーカイブ）で入手可能です。

この研究は、臨床診断におけるSV検出技術の応用と発展を大きく促進し、長期間未診断だった稀少疾患患者に希望をもたらしました。本研究のSV検出方法の一部には一定の限界がありますが、稀少疾患の診断における潜在的な価値は無視できません。