GCLink：遺伝子調節ネットワーク推論のためのグラフコントラストリンク予測フレームワーク
研究背景
遺伝子制御ネットワーク（Gene Regulatory Networks, GRNs）は、細胞内の複雑な生物学的プロセスを理解するための重要なツールです。それは転写因子（Transcription Factors, TFs）と標的遺伝子間の相互作用を明らかにし、遺伝子の転写プロセスを制御し、細胞の挙動を調節します。単細胞RNAシークエンシング（single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq）技術の発展により、研究者は単細胞解像度で遺伝子発現データを取得できるようになり、これがGRNsの推論に前例のない機会を提供しています。しかし、scRNA-seqデータのスパース性と高い変動性は、GRNsの推論に大きな課題をもたらしています。
現存のGRN推論手法は主に二つに分類されます：相関性または相互情報量に基づく教師なし学習手法、および機械学習に基づく教師あり学習手法。これらの手法は特定の場合において優れた性能を示すものの、多くの場合、遺伝子間のペアワイズな相関性に依存しており、グローバルな情報を無視するため、汎化能力が限られています。さらに、データノイズやスパース性を扱う際に性能が低下することが多く、特に既知の制御相互作用が限られている場合に顕著です。
これらの課題に対処するため、研究者たちはグラフニューラルネットワーク（Graph Neural Networks, GNNS）に基づく手法を提案しています。GNNSはグラフ構造データを処理し、ノード分類、グラフ分類、リンク予測などのタスクで優れた性能を発揮します。しかし、既存のGNN手法は、既知の制御相互作用が限られている場合やネットワークにノイズが存在する場合に、依然として課題に直面しています。
研究チームと発表情報
本研究は、深圳大学のWeiming Yu、Zerun Lin、Miaofang Lan、および深圳モスクワ北京大学のLe Ou-Yangによって共同で行われました。論文は2025年2月17日に「Bioinformatics」誌に掲載され、タイトルは「GCLink: A Graph Contrastive Link Prediction Framework for Gene Regulatory Network Inference」です。この研究は、国家自然科学基金、広東省基礎与应用基礎研究基金、深圳市科学技術計画など、複数のプロジェクトから支援を受けています。
研究フレームワークと手法
問題定義
GRNは、グラフ ( G = (V, E) ) として表すことができます。ここで、( V ) はノードセット、( E ) はエッジセットです。scRNA-seqデータは、遺伝子発現行列 ( X \in R^{m \times n} ) として表すことができます。ここで、( m ) は遺伝子の数、( n ) は細胞の数を示します。既知の遺伝子制御相互作用は、隣接行列 ( A \in R^{m \times m} ) で表すことができます。ここで、( A{ij} = 1 ) は遺伝子 ( i ) と遺伝子 ( j ) の間に制御関係があることを示し、そうでなければ ( A{ij} = 0 ) です。本研究の主な目的は、既知の制御相互作用に基づいて潜在的な制御関係を推論することであり、これはリンク予測問題として見なすことができます。
グラフ拡張
モデルがスパースなネットワークを処理する能力を強化するために、研究者はグラフ拡張戦略を採用しました。具体的には、元のグラフを保持し、ランダムに一部のエッジを削除して摂動グラフを生成します。この方法により、モデルは既知の情報を保持しながら、極端にスパースなシナリオに適応できます。
遺伝子表現学習
研究者は、グラフアテンションネットワーク（Graph Attention Network, GAT）を利用して、遺伝子発現データから遺伝子の低次元表現を抽出します。GATは、自己注意メカニズムを通じて各遺伝子に重みを割り当て、近隣の遺伝子の情報を集約します。マルチヘッドアテンションメカニズムにより、GATは遺伝子表現を安定して学習できます。
グラフ対照学習
遺伝子の低次元表現を獲得した後、研究者はグラフ対照学習を利用してこれらの表現を最適化します。彼らは、クロスビュー対照損失を使用して、異なるビューにおける同一遺伝子の表現の一致を最大化し、他の遺伝子を区別します。この方法により、既知の制御相互作用が限られている場合でも、高品質な遺伝子表現を学習することが可能です。
リンク予測
遺伝子間の潜在的な制御関係を推論するために、研究者は遺伝子の低次元表現を多層パーセプトロン（MLP）に入力し、ドット積演算を通じて遺伝子間のリンクスコアを計算します。最終的に、これらのスコアはsigmoid関数を通じて0から1の間の確率値にマッピングされ、遺伝子間に制御関係が存在する可能性を示します。
実験結果
ベンチマークデータセットにおける性能
研究者は、複数のscRNA-seqデータセットでGCLinkの性能を評価し、6つのベンチマーク手法と比較しました。実験結果は、GCLinkがほとんどのデータセットにおいてAUROC（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve）およびAUPRC（Area Under the Precision-Recall Curve）スコアで他の手法を上回ることを示しました。特に、細胞型特異的ChIP-seqネットワークでは、GCLinkの性能が際立っていました。
少数サンプル研究
GCLinkが既知の制御相互作用が限られている状況での汎化能力を検証するため、研究者は少数サンプル実験を行いました。彼らは、既知の制御相互作用が豊富な細胞系をソース細胞系として選択し、ターゲット細胞系で微調整を行いました。実験結果は、GCLinkが少数サンプルシナリオにおいて優れた性能を示し、高い転移能力を持つことを示しました。
ハイパーパラメータ分析
研究者は、異なるハイパーパラメータがモデルの性能に及ぼす影響を分析しました。特に、ランダムにエッジを削除する確率について検討しました。実験結果は、エッジ削除確率を0.2に設定した場合、モデルがほとんどのデータセットで最良の性能を発揮することを示しました。
ケーススタディ
研究者は、GCLinkをヒト胚性幹細胞（hESC）データセットに適用し、いくつかの新しい制御相互作用を推論することに成功しました。これらの結果は、GCLinkが既知の制御関係を正確に推論できるだけでなく、潜在的な制御相互作用を予測できることを示しています。
議論と意義
GCLinkは、グラフアテンションと対照学習を組み合わせることで、GRN推論の精度を大幅に向上させました。特に、既知の制御相互作用が限られている状況において優れた性能を発揮します。この手法は、scRNA-seqデータのスパース性やノイズを処理できるだけでなく、データの高い変動性にも効果的に対応します。さらに、GCLinkが少数サンプルシナリオで優れた性能を示すことは、高い転移能力と汎化性能を持っていることを示しています。
しかし、GCLinkは依然として高品質な既知の制御相互作用ネットワークに依存しており、ネットワークにノイズが存在する場合、モデルの性能が低下する可能性があります。今後の研究では、完全に教師なしのシナリオでモデルの転移能力を向上させる方法や、グラフ拡張手法を改良してモデルの安定性を高める方法をさらに探求することができます。
結論
GCLinkは、GRN推論に新しいソリューションを提供し、特に単細胞解像度で複雑でスパースな遺伝子発現データを処理する際に優れた性能を発揮します。この手法は、推論の精度を大幅に向上させるだけでなく、既知の制御相互作用が限られている状況でも高い汎化能力を維持し、生物学研究に強力なツールを提供します。