间歇性清除高p21表达细胞延长寿命并提供持久的健康

2024-08-13 Tue
间歇性清除高表达 p21 细胞延长寿命并带来持续的健康收益研究背景随着人类寿命的显著延长，全球老年人口急剧增加。老年人在晚年常面临功能下降和各种慢性病，如心血管疾病和癌症，以及体力衰退和丧失独立性的困境。这些问题导致生活质量下降，并给家庭和社会带来了巨大的社会、情感和经济负担。目前，寿命和”健康寿命”（healthspan）之间的差距约为 9 年。增加寿命并不一定意味着健康寿命的延长，如何延长健康寿命一直以来是老龄化研究的长期目标，意味着要在延长寿命的同时保持身体功能的良好状态，减少疾病的出现。
研究来源该研究由Binsheng Wang、Lichao Wang、Nathan S. Gasek等研究人员完成，来自美国康涅狄格大学健康中心老龄化中心、遗传与基因组科学系、公共卫生科学系等多个机构，该论文发表于2024年8月6日的《Cell Metabolism》期刊上。通讯作者为Ming Xu，邮件为 mixu@uchc.edu。
研究流程工作流程研究的核心是通过间歇性清除高表达 p21 细胞，来延长小鼠寿命并提升其健康状况。具体流程如下：
小鼠模型构建： 通过基因工程构建 p21-cre 小鼠模型，该模型包含一个由 p21 启动子驱动的双顺反子信息，包括与三苯氧胺诱导型雌激素受体（ER）元件融合的 cre 以及增强型 GFP。
小鼠处理与追踪：对20月龄的 p21-cre/+; +/+ (P) 小鼠与 p21-cre/+; dta/+ (P/D) 小鼠进行每月两次的三苯氧胺处理，以清除 P/D 小鼠体内的 p21 高表达细胞。直至自然死亡，对它们的健康状态和体力功能进行长期追踪评估。
体力功能和健康状态评估：每月通过握力测试、最大行走速度测试及脆弱指数评分等多种方法评估小鼠的体力功能和健康状态。
细胞处理和实验方法细胞清除技术：跨接 p21-cre 小鼠与 floxed dta 小鼠，通过三苯氧胺处理实现对 p21 高表达细胞的清除。
基因组测序：对不同组织进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和整体 RNA 测序（bulk RNA-seq），以全面了解 p21 高表达细胞的转录组特性及这些细胞在老龄小鼠中清除后的反应。
生理功能测试：定期进行握力最大行走速度及脆弱指数测试，以评估体力和健康状况。通过超声心动图评估心脏功能，葡萄糖耐量测试和胰岛素耐量测试评估代谢功能，以及肝功能测试评估肝脏健康状况。
研究结果干预效果延长寿命：通过定期清除 p21 高表达细胞，发现 P/D 小鼠的中位寿命显著延长相比 P 小鼠延长了 9%（79天），其总生存率提高了 27%，并降低了死亡风险。
改善健康状态：P/D 小鼠在移除 p21 高表达细胞后的体力和健康状况显著改善，其 grip strength（握力）和 maximal walking speed（最大行走速度）在多个年龄段显著优于 P 小鼠。
健康寿命延长：通过对余生岁月的标准化分析，发现 P/D 小鼠在整个后治疗生存期内的体力功能得到了广泛的提升，进一步证明间歇性清除 p21 高表达细胞确实延长了小鼠的健康寿命。
器官功能改善：心脏、代谢和肝功能均在 P/D 小鼠中获得明显改善，标志着体内器官健康状态的提升。
细胞和分子机制细胞异质性：通过 scRNA-seq 分析，揭示 p21高表达的细胞在不同组织中表现出异质性，广泛存在多种细胞类型中，尤其在老龄的心脏、肝脏和脂肪组织中。
炎症相关基因表达：p21 高表达细胞显示出保守的促炎症基因特征，反应了其在炎症和衰老中的关键角色。
转录组分析：通过 bulk RNA-seq 发现间歇性清除 p21 高表达细胞降低了肝脏、脂肪和肌肉中的炎症相关基因组表达，并显著提高了老龄小鼠的代谢功能和心肌生成能力。
结论及研究意义该研究证明了通过间歇性清除 p21 高表达细胞有助于延长小鼠的寿命及健康寿命。间歇性清除 p21 高表达细胞显著降低了炎症水平，并在多个器官中恢复了与衰老相关的转录组特征。这项研究揭示了 p21 高表达细胞在衰老及相关健康问题中的潜在治疗目标，为未来开发抗衰老的药物提供了新的靶点和思路。
研究亮点重要发现：清除 p21 高表达细胞有效延长寿命并改善健康状况。
创新方法：成功开发了新的基因编辑小鼠模型，精准监测并清除 p21高表达细胞。
实际应用潜力：提供了潜在的治疗靶点，为开发促进健康衰老的疗法奠定了基础。
未来研究方向尽管该研究取得显著成果，但还有一些问题值得进一步研究。例如，具体机制仍不清楚，需要进一步探索 p21 高表达细胞中不同细胞类型在衰老和炎症中的作用。此外，还需要研究 p21 低表达细胞在老龄中可能的作用及其潜在机制。针对这些问题的深入研究将有助于全面理解细胞衰老的复杂性并推动相关治疗的开发。