癌细胞国际 (Cancer Cell International) - 综述报告

背景和研究动机

在过去几十年中，癌症的进化研究逐渐揭示出癌细胞的进化模式与物种进化具有诸多相似之处，这一观念的提出改变了我们对肿瘤演化和异质性的理解。癌症是由单一细胞突变和增殖引发的，在肿瘤微环境和体内选择压力下，癌细胞通过多种进化机制不断积累突变，形成异质性肿瘤群体。癌细胞的进化过程不仅受达尔文自然选择的影响，还涉及基因漂变、中性进化等非达尔文机制。肿瘤进化学的出现促使科学家们重新审视癌症进化中的“生命史动态”——即在演化过程中，癌细胞在增殖和转移能力上做出的资源分配与权衡（trade-offs）。这些权衡使癌细胞在肿瘤的生命周期中表现出不同的特征，也促使了肿瘤异质性的加深。

本文的作者Mahmoud Ahmed和Deok Ryong Kim，分别来自英国癌症研究院（The Institute of Cancer Research）和韩国庆尚国立大学（Gyeongsang National University），其研究方向涉及癌症基因学与进化学。该文于2024年在《Cancer Cell International》期刊上发表，作为一篇综述，主要探讨癌症细胞进化的生命史理论及其对癌症多任务处理、专门化（specialization）、任务间权衡和异质性问题的解释，并总结当前在肿瘤任务推断方法上的进展。

研究内容概述

1. 癌症细胞与物种进化的类比：非达尔文机制与多层次选择

癌症细胞的进化被认为是物种进化的缩影。癌细胞通过无性繁殖进行克隆扩展，在体内选择压力下形成主导克隆。癌细胞进化不仅依赖于达尔文选择，还受到一系列非达尔文机制的影响，例如中性进化和遗传漂变。这些机制不仅使癌细胞在早期进化阶段经历快速突变，还通过微环境的变化影响癌细胞特征的选择。例如，一些突变的继承并不依赖于细胞的适应性，它们通过随机性在癌细胞中传递，这种突变可能是通过染色体外基因传递的，甚至可能是表观遗传的。此外，肿瘤的多层次选择（multilevel selection）过程使癌细胞在克隆内和克隆间协同发挥功能，例如在血管生成或基质重塑过程中，不同克隆间的相互合作对于肿瘤生存至关重要。

2. 癌症细胞的生命史理论与任务专门化

生命史理论传统上用于解释生物如何分配资源以优化生存和繁殖成功，而在癌症研究中，生命史理论被用来研究癌细胞如何在增殖与转移能力之间进行资源分配。癌症细胞的“生命史”体现了其在特定任务上（如增殖或转移）进行的资源投入与选择，癌细胞可能在不同阶段表现出不同的特征。作者详细介绍了几项支持这一观点的模拟与实验研究，其中Hausser等人（2019）通过Pareto优化分析癌细胞在基因表达上的专门化，发现癌细胞可以通过优化特定任务的基因表达成为“专家”或维持一般化基因表达的“通才”。

例如，乳腺癌细胞的研究显示，这些细胞在清除有害氧自由基的过程中，必须牺牲增殖速率来应对氧化应激。类似地，雌激素受体阳性与阴性细胞在丝氨酸与谷氨酰胺代谢上存在明显的权衡，这种代谢路径的专门化使细胞在不同任务间产生分工。通过“专门化”和“任务权衡”，癌细胞可以适应肿瘤微环境的变化，从而增强其生存能力。

3. 转移与增殖的权衡

肿瘤转移是癌症进化的一个低效率过程，尽管肿瘤的主要选择压力并非转移能力，但一些细胞通过进入血液循环并在异质微环境中生存而获得了更高的转移潜力。转移和增殖之间的权衡在不同肿瘤类型中存在广泛的差异。例如，在低氧环境中，胶质母细胞瘤细胞通过基因表达的改变从增殖型转换为侵袭型，这一表型转换受多种内外部信号调控，如小分子RNA的调控。研究发现，这种细胞表型的双重性推动了肿瘤的生长与进展。

模拟研究揭示了肿瘤细胞如何通过表型间的转变来优化在低氧环境中的适应性；当肿瘤微环境处于高氧水平时，细胞倾向于增殖，而在低氧时则倾向于转移或侵袭。此外，细胞增殖与迁移能力在肿瘤中心与外围的分布不同，这种空间分布表明肿瘤中存在明确的任务分工与区域分布。

4. 通过数据推断肿瘤任务

随着数据驱动方法的发展，推断肿瘤细胞任务成为一种重要手段。Hart等人（2015）提出了通过Pareto前沿分析高维数据来推断癌症细胞任务的方法。癌细胞在基因表达上倾向于为其专门化任务优化基因表达水平，表现为基因表达谱上的极值点，这些点被称为“原型（archetypes）”。Ahmed等人将这种方法用于研究肿瘤任务和权衡，发现不同肿瘤细胞可被分为“专家”和“通才”两类，这些类型在抗药性、异质性和空间组织等方面表现出不同的生物学特征。

通过对比多种癌细胞系的基因表达，研究者能够确定细胞的基因表达离“原型”的距离，这代表了其任务专门化的程度。这一分析为研究肿瘤细胞的任务推断和优化提供了新的视角，能够更好地预测癌症的演化轨迹和治疗反应。

5. 多任务处理与肿瘤异质性的解释

肿瘤异质性（Intratumor Heterogeneity, ITH）是癌症进展中的关键问题，癌细胞在基因和表型上的异质性决定了患者的预后和治疗结果。生命史理论有助于解释ITH的起源及其对肿瘤行为的影响。例如，Hausser等人发现，基因突变通过调节任务基因表达来促使细胞向特定任务的专门化发展。此外，通过对小细胞肺癌的研究表明，微环境变化驱动的任务权衡可以解释细胞的可塑性，从而导致不同亚克隆的表型适应。

实验研究表明，癌细胞在任务上的可塑性和多样性与其基因表达变异有关。例如，一项针对酵母的基因表达研究显示，环境变化引起的变异显著高于基因突变带来的变异，说明环境对癌症表型的塑造作用。因此，使用生命史理论和Pareto前沿分析可以有效揭示ITH在肿瘤进展中的作用。

6. 抗药性、空间组织与代谢重编程

癌细胞的专门化使其对干扰其特定任务的药物敏感。例如，在特定的基因表达原型附近的细胞对特定药物更为敏感，如Ras通路抑制剂Trametinib在细胞侵袭任务的原型上表现出高效。同时，癌细胞通过代谢重编程适应不同微环境，这一现象在肿瘤的生命周期中尤为显著。研究发现，不同类型癌症在代谢上的任务存在差异，例如基底型乳腺癌倾向于快速增殖，而腔型B乳腺癌则依赖能量代谢路径。

代谢重编程使癌细胞能够应对氧化应激并增强转移能力。癌细胞在不同任务上的投资与其药物耐药性有显著关系。以往研究表明，专门化的癌细胞对药物具有较高敏感性，因为它们对特定任务投入了大量资源，干扰其任务会大大降低其生存能力。

结论与未来研究方向

本文提出，将生命史理论应用于癌症演化研究可有效揭示癌细胞在资源分配和任务优化上的权衡，这些权衡对肿瘤的进展和异质性产生深远影响。该综述指出，目前关于肿瘤任务推断的研究仍存在挑战，如缺乏明确的任务定义、基因表达数据的偏倚问题等。未来研究应侧重于更精准的癌症任务定义，并结合不同癌症模型的表型与基因型数据，以克服数据偏倚问题。

研究者还建议采用独立重复实验、不同数据类型及推断方法来验证当前研究结果。进一步发展多任务理论并应用于临床疗法，将有助于揭示癌细胞的适应性机制。通过理解癌细胞的任务专门化与权衡机制，未来有望开发出更具靶向性的治疗策略，以抑制肿瘤的进展和转移。