肥胖加剧性别特异性干扰素信号选择性恶化女性中枢神经系统自体免疫

2024-11-10 Sun
肥胖通过性别特异性干扰素信号加重女性中枢神经系统自身免疫疾病近年来，女性中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病发病率的上升引起了广泛关注，而肥胖作为一个潜在的环境危险因子，逐渐成为研究热点。《Cell Metabolism》最新一期发表了一篇题为“Obesity Intensifies Sex-Specific Interferon Signaling to Selectively Worsen Central Nervous System Autoimmunity in Females”的文章，由Brendan Cordeiro博士及其团队主导。文章揭示了肥胖如何通过性别特异性的干扰素信号通路，加剧女性中枢神经系统自身免疫疾病的严重性。这项研究整合了人类和小鼠模型的数据，深刻解析了肥胖与性别在促进CNS自身免疫疾病中的复杂相互作用。
研究背景与目的多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种攻击CNS白质的自身免疫性疾病，其特征在于由自身反应性CD4+ T细胞驱动的炎症性脱髓鞘病变。女性患MS的风险显著高于男性，这种性别差异在青春期后尤为明显。此外，过去几十年女性MS的发病率明显增加，与肥胖率的上升趋势一致。肥胖不仅影响MS的发病风险，还可能通过多种机制改变T辅助细胞（Th1和Th17）的免疫反应，从而促进CNS自身免疫疾病的发展。
尽管肥胖与MS之间的关联性已经得到确认，其具体机制尚不清楚。为了揭示肥胖如何通过性别特异性机制促进CNS自身免疫性炎症，该研究综合了人类血清蛋白组学分析和小鼠模型实验，系统阐明了肥胖诱导的免疫调节过程。
研究方法1. 人类血清蛋白组学分析研究团队对比了患有复发缓解型MS（Relapsing-Remitting MS, RRMS）的男女患者以及健康对照组的血清蛋白组学特征，样本按肥胖状态分组（BMI≥30 kg/m²为肥胖组，BMI<30 kg/m²为非肥胖组）。采用多重蛋白质组学分析，探讨性别和肥胖如何共同调控炎症相关信号通路。
2. 小鼠模型实验为了进一步研究肥胖对CNS自身免疫疾病的作用，研究团队通过高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）诱导小鼠肥胖，并采用实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）模型模拟MS病理过程。实验分为以下几个部分：
- 肥胖诱导与EAE模型建立：6周龄C57BL/6J雄性和雌性小鼠分别喂以HFD或普通饲料（NCD）4周，随后注射髓鞘寡聚糖蛋白（MOG35–55）和完全弗氏佐剂（CFA）诱导EAE。
- 免疫细胞分析：通过流式细胞术评估脾脏和CNS中免疫细胞亚群的数量和功能，包括CD4+ T细胞的炎症因子表达。
- 基因和蛋白质表达分析：对CD4+ T细胞进行RNA测序和蛋白质表达分析，研究干扰素信号通路的激活状态。
- 性激素干预实验：通过卵巢切除术研究雌激素对肥胖相关免疫反应的调控作用。
研究结果1. 性别特异性炎症特征在人类样本中，肥胖显著增加了女性血清中与Th1和IL-17相关的炎症蛋白表达水平，包括干扰素（IFN）信号通路，而男性中变化不明显。蛋白质组学分析显示，肥胖女性的炎症信号通路显著上调，包括S100蛋白、IL-6、Th1和MS信号通路，这些改变独立于MS诊断状态。
2. 肥胖加剧雌性小鼠的CNS炎症和EAE严重性在EAE模型中，肥胖加剧了雌性小鼠的疾病进程，表现为更高的临床评分、更严重的脊髓脱髓鞘以及更强的CNS中炎症性CD4+ T细胞浸润。相比之下，雄性小鼠的炎症加剧效应较弱。
3. 干扰素信号通路的核心作用研究发现，肥胖显著提高了雌性小鼠CD4+ T细胞中STAT1表达和IFN-γ分泌能力，这种效应依赖于I型干扰素受体（IFNAR）信号。通过敲除T细胞中IFNAR1，研究证实I型干扰素信号对肥胖诱导的CNS炎症起关键作用。此外，I型干扰素信号上调了STAT1和IL-18受体的表达，进一步增强了Th1炎症。
4. 性激素的协同作用卵巢切除实验表明，雌激素通过增强T细胞IFN-γ表达，放大了肥胖引起的Th1炎症反应。然而，I型干扰素的血清水平不受雌激素调控。
研究意义这项研究揭示了肥胖和女性性别在促进CNS自身免疫疾病中的协同作用，为解释MS性别差异和肥胖相关风险提供了新机制。通过证明I型干扰素在调控Th1炎症中的核心作用，研究为未来针对肥胖女性的个性化治疗策略提供了重要线索。此外，这项工作强调了在MS研究和临床试验设计中考虑性别和肥胖因素的重要性。
研究亮点与不足研究亮点机制解析：揭示了肥胖通过I型干扰素信号促进女性Th1炎症的分子机制。
性别差异：明确了肥胖对女性和男性在CNS自身免疫疾病中的不同影响。
多模型验证：结合了人类数据和小鼠模型的实验结果，增强了研究的说服力。
研究不足人类样本局限性：主要研究了白人群体，需进一步验证不同种族和地区的适用性。
未解析组织来源：尚不清楚肥胖诱导的I型干扰素来源于哪些组织或细胞。
总结Cordeiro等人通过深入的机制研究，为理解肥胖、性别和CNS自身免疫疾病之间的复杂关系提供了新的视角。该研究不仅为多发性硬化症的发病机制提供了重要补充，还为肥胖相关自身免疫疾病的干预策略带来了新希望。