原发性开角型青光眼多基因风险评分与疾病发病风险的关系:一项随机临床试验的事后分析
原发性开角型青光眼多基因风险评分与疾病发病风险的关系:一项随机临床试验的事后分析
学术背景
原发性开角型青光眼(Primary Open-Angle Glaucoma, POAG)是最常见的青光眼类型,通常与眼内压(Intraocular Pressure, IOP)升高相关。青光眼是一种不可逆的视神经病变,若不及时治疗,可能导致视力丧失。尽管通过降低眼内压的药物可以延缓或预防POAG的发病,但并非所有眼压升高的患者都会发展为青光眼。因此,如何准确识别高风险患者并避免对低风险患者的过度治疗,成为临床实践中的一个重要问题。
多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)是一种基于多个基因变异的累积效应来评估个体疾病风险的工具。PRS已经在多种疾病中显示出其在风险分层中的潜力,尤其是在识别低风险个体方面。然而,PRS在POAG中的应用尚未得到充分研究。本研究旨在评估POAG的PRS在识别低风险个体中的效用,并探讨早期干预对高风险个体的效果。
论文来源
本论文由Sayuri Sekimitsu、Nabil Ghazal、Kanza Aziz等多位作者共同撰写,作者来自Tufts University School of Medicine、Massachusetts Eye and Ear、Harvard Medical School等多个研究机构。论文于2024年11月7日在线发表在JAMA Ophthalmology期刊上,标题为《Primary Open-Angle Glaucoma Polygenic Risk Score and Risk of Disease Onset: A Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial》。
研究设计与方法
研究数据集
本研究基于Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS)的数据,这是一项在美国22个中心进行的多中心随机临床试验,纳入了1636名眼压升高的参与者。研究时间跨度为1994年2月至2019年4月。在1636名原始参与者中,1077名有可用的遗传数据,排除了67名数据缺失或非欧洲或非洲裔的个体后,最终纳入了1010名参与者进行分析。
POAG PRS的计算
PRS的计算基于一项跨种族的POAG全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据。PRS通过lassosum惩罚回归方法计算,并在每个遗传推断的祖先群体内进行标准化。PRS根据Youden指数进行二分类,以最大化20年随访期间POAG发病的预测能力。
统计分析
研究使用混合效应Cox比例风险模型和分层Kaplan-Meier曲线来预测POAG的发病风险,并评估无病生存概率。统计分析使用R软件进行,并遵循CONSORT报告指南。
主要结果
PRS与POAG发病风险
在1010名参与者中,563名(65.8%)为女性,平均年龄为55.9岁。研究发现,PRS低于48百分位的个体在20年随访期间无病生存的概率是高风险组的1.49倍(95% CI, 1.04-2.15; p = 0.03)。特别是在OHTS临床风险最高的组中,PRS低于阈值的个体20年POAG发病率为23.8%,而高风险组为61.1%(p = 0.01)。
早期干预的效果
在随机接受早期治疗的个体中,低PRS组的10年、15年和20年POAG发病率分别为3.2%、6.2%和7.1%,而高PRS组分别为6.8%、13.7%和15.2%。在观察组中,低PRS组的发病率也显著低于高PRS组。这表明早期治疗可以部分抵消高遗传风险的影响,但对低遗传风险个体的益处有限。
PRS与临床风险模型的结合
研究还发现,将PRS与OHTS临床风险模型结合可以改善风险预测。PRS的加入使得模型的预测能力显著提高(AUC从0.67提高到0.72,p < 0.001)。
结论与意义
本研究支持使用POAG的PRS阈值来识别低风险个体,这些个体在20年内的POAG发病率较低。特别是在OHTS临床风险最高的组中,早期治疗可以部分抵消高遗传风险的影响,但对低遗传风险个体的益处有限。PRS的应用有望优化医疗资源的分配,减少不必要的筛查和治疗。
研究亮点
- PRS在POAG风险分层中的应用:本研究首次证明了PRS在识别低风险POAG个体中的潜力,特别是在结合临床风险模型时,显著提高了风险预测的准确性。
- 早期干预的效果:研究显示,早期治疗对高遗传风险个体的效果显著,但对低遗传风险个体的益处有限,这为个体化治疗提供了依据。
- 减少过度诊断和治疗:通过PRS识别低风险个体,可以减少不必要的筛查和治疗,从而节省医疗资源并减轻患者负担。
其他有价值的信息
本研究的局限性在于样本量较小,且仅纳入了欧洲和非洲裔的个体,因此结果可能不适用于其他人群。此外,OHTS研究未广泛采用光学相干断层扫描(OCT),因此POAG的结构性终点可能无法反映当前的临床实践。
总结
本研究强调了PRS在POAG风险预测中的潜在价值,特别是在结合临床风险模型时,可以更准确地识别低风险个体并优化治疗方案。随着基因检测技术的进步,PRS有望成为个体化治疗的重要工具,从而改善患者预后并减轻医疗系统的负担。