SIRCLE模型揭示肾癌表型调控机制

2025-01-08 Wed
SIRCLE模型揭示肾癌表型调控机制背景介绍肾透明细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是最常见的肾癌类型，占肾恶性肿瘤的70%。ccRCC的发生和发展与肾表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的复杂重塑密切相关。由于肿瘤和患者间的异质性，基于药物的治疗效果有限，因此需要多组学研究来提取调控关系，进而开发靶向治疗。然而，目前缺乏有效的方法来整合多组学数据以揭示表型调控的机制。
为了解决这一问题，Ariane Mora等人开发了一种名为SIRCLE（Signature Regulatory Clustering）的方法，通过整合DNA甲基化、RNA测序和蛋白质组数据，揭示ccRCC及其他癌症中的表型调控机制。该研究旨在通过多组学数据的整合，识别基因在不同调控层（DNA甲基化、转录、翻译）中的失调，并揭示这些失调如何影响癌症的表型。
论文来源该研究由Ariane Mora、Christina Schmidt、Brad Balderson、Christian Frezza和Mikael Boden共同完成，分别来自澳大利亚昆士兰大学、德国科隆大学等机构。论文于2024年发表在《Genome Medicine》期刊上，题为“SIRCLE model integration reveals mechanisms of phenotype regulation in renal cancer”。
研究流程1. 数据选择与处理研究首先从CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）和TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中下载了ccRCC和泛癌（Pan-cancer）数据集。数据包括DNA甲基化、RNA测序和蛋白质组数据，涵盖了ccRCC及其他多种癌症类型（如头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌等）。数据经过严格的质控和预处理，包括去除异常样本、填补缺失值等。
2. SIRCLE模型的构建SIRCLE模型的核心思想是通过整合DNA甲基化、RNA测序和蛋白质组数据，识别基因在不同调控层中的失调模式。具体步骤如下：
- 基因分组：根据基因在DNA甲基化、RNA表达和蛋白质表达层中的变化情况，将基因分为不同的调控簇。例如，如果一个基因在DNA甲基化层中发生低甲基化，且在RNA和蛋白质层中表达上调，则认为该基因的失调首先发生在DNA甲基化层。
- 调控簇的定义：通过将基因的变化模式总结为10个主要的调控簇，每个簇反映了基因在不同调控层中的变化模式。例如，“甲基化驱动的增强”（MDE）簇包含那些通过DNA低甲基化导致RNA和蛋白质表达上调的基因。
- 数据整合：使用变分自编码器（Variational Autoencoder, VAE）对每个调控簇进行数据压缩，生成一个潜在的特征表示，用于后续的统计分析。
3. 结果分析通过SIRCLE模型，研究团队揭示了ccRCC中多个关键代谢途径的调控机制：
- 糖酵解途径：研究发现，糖酵解途径中的多个酶在ccRCC中通过DNA低甲基化上调，而线粒体酶和呼吸链复合物则通过翻译抑制下调。
- 代谢酶与生存的关系：研究还识别了与患者生存相关的代谢酶，并揭示了这些基因失调背后的分子驱动因素。
- 细胞身份丧失：通过整合多组学数据，研究发现近端肾小管基因在癌症细胞中下调，提示癌细胞可能失去了其原有的细胞身份。
4. 泛癌分析为了验证SIRCLE模型的普适性，研究团队还将其应用于泛癌数据集。结果显示，SIRCLE不仅能够揭示ccRCC中的调控机制，还能在其他癌症类型中识别出共同的调控特征。例如，在ccRCC和泛癌中，DNA低甲基化驱动的基因在细胞外基质组织中发挥了重要作用。
主要结果1. 糖酵解途径的上调研究发现，ccRCC中糖酵解途径的多个酶通过DNA低甲基化上调，而线粒体酶和呼吸链复合物则通过翻译抑制下调。这一发现与ccRCC中常见的代谢重编程现象一致，提示糖酵解途径的激活可能是ccRCC肿瘤生长的重要驱动力。
2. 代谢酶与患者生存的关系通过SIRCLE模型，研究团队识别了多个与患者生存相关的代谢酶。例如，甲硫氨酸代谢途径中的多个酶在晚期ccRCC患者中上调，提示这些酶可能在肿瘤进展中发挥了重要作用。
3. 细胞身份丧失研究发现，近端肾小管基因在ccRCC中下调，提示癌细胞可能失去了其原有的细胞身份。这一发现为理解ccRCC的肿瘤异质性提供了新的视角。
4. 泛癌分析在泛癌分析中，SIRCLE模型成功识别了多个癌症类型中共同的调控特征。例如，DNA低甲基化驱动的基因在细胞外基质组织中发挥了重要作用，而翻译抑制驱动的基因则与线粒体功能相关。
结论与意义SIRCLE模型通过整合DNA甲基化、RNA测序和蛋白质组数据，成功揭示了ccRCC及其他癌症中的表型调控机制。该模型不仅能够识别基因在不同调控层中的失调模式，还能揭示这些失调如何影响癌症的表型和患者生存。SIRCLE的提出为癌症的多组学研究提供了新的工具，有望为未来的靶向治疗开发提供重要依据。
研究亮点多组学数据整合：SIRCLE模型首次将DNA甲基化、RNA测序和蛋白质组数据整合到一个统一的框架中，揭示了基因在不同调控层中的失调模式。
代谢重编程的机制：研究揭示了ccRCC中糖酵解途径和线粒体功能的调控机制，为理解肿瘤代谢重编程提供了新的视角。
患者生存相关的代谢酶：通过SIRCLE模型，研究团队识别了多个与患者生存相关的代谢酶，为未来的靶向治疗提供了潜在的生物标志物。
泛癌分析的普适性：SIRCLE模型不仅在ccRCC中表现出色，还能在其他癌症类型中识别出共同的调控特征，展示了其广泛的应用前景。
总结SIRCLE模型的提出为癌症的多组学研究提供了新的工具，能够揭示基因在不同调控层中的失调模式及其对癌症表型的影响。该研究不仅为ccRCC的机制研究提供了新的见解，还为其他癌症类型的多组学分析提供了参考。未来，SIRCLE模型有望在癌症的个性化治疗和靶向药物开发中发挥重要作用。