锌-α2-糖蛋白通过调节肾脏脂质代谢重编程调控高血压中的尿钠排泄
研究背景
高血压是全球范围内最常见且严重的健康问题之一，其高患病率与心血管疾病和中风风险的增加密切相关。尽管高血压的发病机制复杂，涉及多个器官或系统（如肾脏、动脉、微循环、心脏和中枢神经系统），但近年来研究发现，脂肪因子（adipokines）在血压调节中起着重要作用。锌-α2-糖蛋白（Zinc-alpha2-glycoprotein, ZAG）是一种多功能的糖蛋白，最初被认为是脂肪因子，主要由脂肪细胞分泌。然而，ZAG也在其他细胞（如上皮细胞）中表达，并存在于血清和其他体液中。尽管ZAG在代谢紊乱中的作用已有研究，但其在高血压中的具体机制尚不明确。
本研究旨在探讨ZAG在高血压中的作用，特别是其通过调节肾脏脂质代谢重编程来影响尿钠排泄和血压的机制。通过这一研究，作者希望为高血压的预防和治疗提供新的靶点。
论文来源
本论文由Xiaoxin Zhou、Chunyan Deng、Lin Chen、Lifu Lei、Xiaoliang Wang、Shuo Zheng、Caiyu Chen、Chengfeng Du、Valérie B. Schini-Kerth和Jian Yang共同完成。作者来自多个研究机构，包括重庆医科大学附属第三医院代谢与心血管疾病研究中心、斯特拉斯堡大学生物医学研究中心等。论文于2024年9月10日在线发表在《Cardiovascular Research》期刊上。
研究流程
1. 血清ZAG水平与高血压的关系
首先，研究人员在高血压患者和健康受试者中检测了血清ZAG水平。结果显示，高血压患者的血清ZAG水平显著降低，并且与晨尿钠排泄呈正相关。这一结果提示，ZAG可能通过调节尿钠排泄在高血压中发挥作用。
2. 动物模型的建立与血压监测
为了进一步研究ZAG在高血压中的作用，研究人员构建了AZGP1基因敲除小鼠（AZGP1−/−），并通过24小时动态血压监测和尾套法测量了小鼠的血压。结果显示，AZGP1−/−小鼠的血压显著升高，并且尿钠排泄受损。这一结果表明，ZAG缺失可能导致高血压。
3. 肾脏脂质代谢重编程的机制探索
为了探讨ZAG缺失导致高血压的机制，研究人员对AZGP1−/−小鼠的肾脏进行了多组学分析（蛋白质组学和代谢组学）。结果显示，AZGP1敲除导致肾脏脂质代谢重编程，特别是脂肪酸β-氧化关键酶CPT1的活性降低，而其抑制剂丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）的水平升高。这一结果提示，ZAG缺失可能通过抑制CPT1活性导致脂肪酸积累，进而影响尿钠排泄和血压。
4. 肾脏特异性ZAG救援实验
为了验证ZAG在肾脏中的作用，研究人员通过腺相关病毒（AAV9）介导的肾脏特异性ZAG救援实验，将ZAG重新表达在AZGP1−/−小鼠的肾小管中。结果显示，ZAG救援显著降低了小鼠的血压，并恢复了尿钠排泄。这一结果进一步证实了ZAG在肾脏中的关键作用。
5. NHE抑制剂的作用
为了探讨ZAG缺失导致尿钠排泄受损的具体机制，研究人员使用了NHE（Na+/H+交换器）抑制剂EIPA。结果显示，EIPA处理逆转了AZGP1−/−小鼠的尿钠排泄受损，但对野生型小鼠没有影响。这一结果表明，ZAG缺失可能通过增加NHE活性影响尿钠排泄。
6. 外源性ZAG蛋白的效应
最后，研究人员在自发性高血压大鼠（SHRs）中外源性注射了重组ZAG蛋白。结果显示，ZAG蛋白显著降低了SHRs的血压，并改善了尿钠排泄。这一结果进一步支持了ZAG在高血压治疗中的潜在应用价值。
研究结果
本研究的主要结果包括： 1. 高血压患者和SHRs的血清ZAG水平显著降低，且与尿钠排泄呈正相关。 2. AZGP1−/−小鼠表现出血压升高和尿钠排泄受损。 3. AZGP1敲除导致肾脏脂质代谢重编程，特别是CPT1活性降低和丙二酰辅酶A水平升高。 4. 肾脏特异性ZAG救援实验恢复了AZGP1−/−小鼠的血压和尿钠排泄。 5. NHE抑制剂EIPA逆转了AZGP1−/−小鼠的尿钠排泄受损。 6. 外源性ZAG蛋白显著降低了SHRs的血压，并改善了尿钠排泄。
研究结论
本研究发现，ZAG缺失通过增加丙二酰辅酶A介导的CPT1活性抑制，导致肾脏脂质代谢重编程，进而引起脂肪酸积累和NHE活性增加，最终导致尿钠排泄减少和高血压。这一研究揭示了ZAG在高血压中的重要作用，并为高血压的预防和治疗提供了新的潜在靶点。
研究亮点
- 重要发现：本研究首次揭示了ZAG通过调节肾脏脂质代谢重编程影响尿钠排泄和血压的机制。
- 创新性：通过多组学分析和肾脏特异性救援实验，深入探讨了ZAG在高血压中的作用机制。
- 应用价值：研究结果为高血压的预防和治疗提供了新的潜在靶点，特别是基于ZAG的肾脏靶向治疗策略。
研究意义
本研究不仅揭示了ZAG在高血压中的重要作用，还为高血压的预防和治疗提供了新的思路。通过调节ZAG表达或活性，可能为高血压患者提供更为有效的治疗方案。此外，本研究还为其他代谢相关疾病的研究提供了新的视角。