线粒体未折叠蛋白反应依赖的β-catenin信号促进神经内分泌前列腺癌

学术背景

前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症，仅次于皮肤癌。尽管目前的治疗方法，如雄激素剥夺疗法（ADT），能够使前列腺癌进入缓解期，但几乎所有病例最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC对雄激素受体（AR）信号通路的抑制剂不再敏感，因此迫切需要开发新的治疗靶点。神经内分泌前列腺癌（NEPC）是CRPC的一种高度侵袭性亚型，通常由ADT治疗诱导产生。NEPC细胞失去了AR表达，转而依赖其他信号通路生存，且具有高度的转移潜力。尽管铂类化疗药物对NEPC初期有效，但患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。

线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是细胞在压力条件下维持线粒体蛋白质稳态的重要机制。然而，UPRmt在前列腺癌，尤其是NEPC中的作用尚不明确。本研究旨在探讨UPRmt在NEPC中的作用机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

论文来源

本论文由Jordan Alyse Woytash、Rahul Kumar、Ajay K. Chaudhary等作者共同完成，作者来自Roswell Park综合癌症中心、Aarhus大学等机构。论文于2024年发表在《Oncogene》期刊上，DOI为10.1038/s41388-024-03261-4。

研究流程与结果

1. 神经内分泌前列腺肿瘤中的线粒体功能障碍

研究首先通过小鼠模型（TRAMP）发现，NEPC肿瘤中的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物II、IV和V的活性显著降低，表明这些肿瘤存在严重的线粒体功能障碍。此外，NEPC肿瘤中的核编码OXPHOS蛋白表达上调，提示线粒体应激反应的存在。这些结果表明，NEPC肿瘤通过激活UPRmt来维持线粒体功能和细胞生存。

2. UPRmt在NEPC中的上调

通过多种小鼠模型和临床数据分析，研究发现UPRmt的主要伴侣蛋白HSP60在NEPC肿瘤中显著上调。HSP60的表达与肿瘤的侵袭性、转移潜力和对ADT的反应密切相关。此外，HSP60的表达与β-catenin信号通路的激活呈正相关，提示HSP60可能通过调控β-catenin信号促进NEPC的进展。

3. HSP60调控NEPC标志物

研究发现，HSP60的遗传或药理学抑制能够逆转NEPC细胞的神经内分泌表型，使其向更上皮样状态分化。HSP60的抑制还显著降低了β-catenin及其下游靶标c-Myc的表达，进一步证实了HSP60通过调控β-catenin信号促进NEPC的进展。

4. HSP60抑制减少前列腺癌细胞的迁移和侵袭

通过体外实验，研究发现HSP60的抑制显著降低了NEPC细胞的迁移和侵袭能力。此外，HSP60的抑制还减少了小鼠模型中肿瘤的侵袭性，进一步支持了HSP60在NEPC转移中的关键作用。

5. HSP60抑制降低线粒体OXPHOS功能

HSP60的抑制显著降低了线粒体OXPHOS复合物的表达和ATP的产生，表明HSP60通过调控线粒体代谢促进NEPC的生存。此外，β-catenin的抑制也显著降低了线粒体功能，提示HSP60通过β-catenin调控线粒体代谢。

6. HSP60抑制增强CRPC细胞对顺铂的敏感性

研究发现，HSP60的抑制能够显著增强NEPC细胞对顺铂的敏感性。顺铂耐药细胞中，HSP60和线粒体OXPHOS蛋白的表达显著上调，而HSP60的抑制能够逆转这种耐药性，使细胞重新对顺铂敏感。

结论与意义

本研究首次揭示了HSP60通过调控β-catenin信号和线粒体代谢促进NEPC的进展和耐药性。HSP60的抑制不仅能够逆转NEPC细胞的神经内分泌表型，还能增强其对顺铂的敏感性。这些发现为NEPC的治疗提供了新的靶点，尤其是对于那些对现有疗法产生耐药性的患者。

研究亮点

1. HSP60在NEPC中的关键作用：HSP60通过调控β-catenin信号和线粒体代谢促进NEPC的进展和耐药性。
2. HSP60作为治疗靶点：HSP60的抑制能够逆转NEPC细胞的神经内分泌表型，并增强其对顺铂的敏感性。
3. 线粒体代谢与NEPC的关系：线粒体OXPHOS功能的失调是NEPC的重要特征，HSP60通过调控线粒体代谢维持NEPC的生存。

研究价值

本研究不仅揭示了HSP60在NEPC中的关键作用，还为NEPC的治疗提供了新的思路。HSP60的抑制可能成为一种新的治疗策略，尤其是对于那些对现有疗法产生耐药性的患者。此外，本研究还为理解线粒体代谢在癌症进展中的作用提供了新的见解。