转录因子Meis2通过与Dlx5结合并激活投射神经元特异性增强子从而促进小鼠胚胎发育期间的投射神经元发生

这项研究探讨了转录因子Meis2在小鼠胚胎发育过程中参与调控γ-氨基丁酸能(GABA)能神经元发育分化的作用机制。研究人员综合应用了CRISPR/Cas9敲低、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、谱系示踪等技术,发现Meis2在胚胎基底节细胞区的投射神经元前体细胞中高表达,有利于这些前体细胞分化为外侧基底节来源的GABA能投射神经元。

Meis2与Dlx5家族转录因子协同作用,结合特定的顺式调控元件(cis-regulatory elements,cREs),激活与投射神经元分化相关的基因enhancer区域,从而诱导投射神经元命运。相比之下,在内侧基底节区,Lhx6转录因子的表达则抑制了Meis2-Dlx5复合物对这些enhancer的激活,促进了GABA能interneuron的分化。

该研究利用报告质粒等体外实验系统,验证了Meis2与Dlx5/Lhx6在多个已知与GABA能神经元发育相关的enhancer区域的协同或拮抗作用。通过对Meis2突变体的分析,发现其中与智力障碍相关的Arg333Lys突变会大幅降低Meis2与Dlx5的协同激活能力。

在胚胎发育晚期,虽然Meis2的mRNA广泛存在于基底节的所有区域,但其功能活性主要局限于外侧基底节区域,这可能是由于Lhx6在内侧基底节抑制了Meis2的表达和功能活性所致。总的来说,该研究揭示了决定GABA能神经元命运的一种新的分子机制,即空间选择性地激活cREs区域,而这一过程由Meis2、Dlx5和Lhx6等转录因子的相互作用精细调控。这一分子机制的异常可能导致一些与Meis2突变相关的神经发育疾病。

该研究论文发表在2024年5月出版的《自然神经科学》杂志上,第27卷。论文第一作者是来自马普生物智能研究所和马普神经生物学研究所的Elena Dvoretskova、May C. Ho和Volker Kittke,通讯作者为Christian Mayer。