下联合器通过分泌肽调控脑发育

2024-05-17 Fri
一、研究背景及目的
下联合器(subcommissural organ, SCO)是位于脑室系统入口处的一种腺体结构,在人类和其他脊椎动物中均有分布,但其功能一直未被完全阐明。之前的研究提示SCO可能参与神经发育调控、脑脊液内环境维持等过程,但大多依赖体外细胞培养或器官移植等模型,而在活体动物水平对其功能研究较少。该研究旨在通过基因操作特异性消除小鼠SCO细胞,探索SCO在脑发育中的关键作用。
二、研究对象及方法
1. 通过转录组分析,篮选出在SCO中高度特异性表达的三个基因sspo、car3和spdef。

2. 利用这三个基因的启动子驱动Cre重组酶的表达,构建了spdef-cre、car3-cre、sspo-cre和sspo-creer四个小鼠修饰株系,能够特异性标记或消除SCO细胞。
3. 通过将这些Cre系与依赖Cre表达的抗生素毒素基因dta系杂交,特异性消除了SCO细胞,研究了SCO缺失后的表型变化。
4. 采用RNA-seq和蛋白质组学鉴定了SCO分泌的几种神经肽,并研究了它们对神经元发育的作用。
5. 通过给予SCO消除小鼠这些神经肽,观察其对发育缺陷的救治效果。
三、主要研究发现
1. 在SCO缺失的sspo-cre;dta小鼠中,出现严重的小脑发育异常如脑积水、神经元定位和神经纤维延伸发育缺陷等。
2. SCO缺失导致神经元存活率降低、树突分支发育缺陷等异常,说明SCO对神经发育起关键调控作用。
3. 通过蛋白质组学分析,鉴定到了SCO富集分泌的三种神经肽thymosin beta 4、thymosin beta 10和NP24。
4. 这三种肽能够促进神经元发育,外源补充能部分救治SCO消除小鼠的发育缺陷,说明它们是SCO调控神经发育的重要效应分子。
四、研究意义
1. 首次在活体动物水平阐明了SCO对脑发育的重要调控作用,为解析其在正常生理和疾病中的功能奠定了基础。
2. 鉴定了SCO通过分泌特异神经肽介导下游发育效应的新机制。
3. 为探索SCO异常导致的发育缺陷如先天性水头症等病理过程提供了新的分子靶点。
这项研究较为系统地揭示了小脑下腺体参与调控神经发育的新功能及其作用机制,对于完整理解这一进化上保守的重要脑区的生理学意义具有重要价值。