氧化磷酸化调节B细胞效应细胞因子并促进多发性硬化中的炎症

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氧化磷酸化调节B细胞效应细胞因子并促进多发性硬化中的炎症反应

背景介绍

近年来，B细胞在健康和疾病状态下的抗体独立功能已成为研究热点，尤其是其分泌不同细胞因子的能力，这些因子可以激活或下调局部免疫反应。研究表明，B细胞细胞因子失调是多种免疫介导疾病的病因之一，包括多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）。然而，目前对B细胞细胞因子表达调控机制的了解仍然有限。本文探讨了促炎性（如GM-CSF表达）和抗炎性（如IL-10表达）B细胞细胞因子的分泌如何被调控，特别是氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OxPhos）在其中的作用。

研究来源

这项研究由Rui Li及其团队完成，作者分别来自宾夕法尼亚大学、福建医科大学附属第一医院、哈尔滨医科大学等机构，研究成果于2024年5月3日发表在《Science Immunology》期刊上，题目为《Oxidative phosphorylation regulates B cell effector cytokines and promotes inflammation in multiple sclerosis》。

研究方法

这项研究通过一系列实验探讨了B细胞中促炎性和抗炎性细胞因子分泌的调控机制，特别关注OxPhos在其中的作用。

研究流程

  1. 样本准备和RNA测序

    • 使用从外周血中分离的B细胞，通过最近开发的“细胞因子分泌测定法”同时分离IL-10和GM-CSF分泌的B细胞，进行批量RNA测序。
    • 主成分分析（PCA）区分了GM-CSF+ B细胞和IL-10+ B细胞的转录组特征。

  2. 代谢途径分析

    • 基因集合富集分析（GSEA）显示GM-CSF+ B细胞富集了控制细胞代谢活动的多个途径，如OxPhos、糖酵解和PI3K-mTOR途径。
    • GM-CSF+ B细胞展示了比IL-10+ B细胞更高的线粒体质量。

  3. B细胞代谢活性的体外实验

    • 通过多种已知诱导不同B细胞细胞因子反应的刺激方式激活B细胞，测量其线粒体呼吸和糖酵解活动。
    • 结果表明，诱导GM-CSF的刺激导致更高的代谢活动和线粒体质量。

  4. 部分抑制OxPhos

    • 通过抑制mTOR信号传导和使用复合物I抑制剂（Rotenone）或糖酵解抑制剂（2-DG），发现部分抑制OxPhos可以减少GM-CSF的表达并增加IL-10的表达，从而向抗炎性表型转变。

  5. B细胞在体内的代谢活性

    • 研究比较了罕见线粒体呼吸链突变患者与健康对照组B细胞的细胞因子反应，发现突变患者的B细胞展示出显著降低的细胞因子反应。

数据分析和结果

  1. 转录组分析

    • PCA和GSEA结果显示GM-CSF+ B细胞和IL-10+ B细胞在转录水平上的差异。
    • GM-CSF+ B细胞富集了OxPhos和糖酵解相关途径。

  2. 实验结果

    • 部分抑制OxPhos降低了B细胞的促炎性细胞因子（如GM-CSF）的分泌，同时增加了抗炎性细胞因子（如IL-10）的分泌。
    • 在体外实验中，B细胞的代谢活性与其细胞因子分泌存在关联。

  3. 体内验证

    • 突变患者的B细胞展示出降低的代谢活性和细胞因子分泌。
    • 通过动物模型进一步验证，降低B细胞的线粒体呼吸可以减少神经炎症。

研究结论

本研究发现，OxPhos在调节B细胞促炎性和抗炎性细胞因子分泌中起着关键作用。部分抑制OxPhos可以逆转多发性硬化患者B细胞的细胞因子失衡，显示出通过调节B细胞代谢来恢复细胞因子平衡的潜力。

研究亮点

  • 研究揭示了B细胞细胞因子表达的代谢调控机制。
  • OxPhos在促炎性B细胞中比在抗炎性B细胞中更为活跃。
  • 部分抑制OxPhos可促进B细胞向抗炎性表型转变，为开发新的非去除性B细胞靶向疗法提供了理论基础。

研究意义

这项研究不仅拓展了我们对B细胞功能和调控机制的理解，还为治疗包括多发性硬化在内的多种自身免疫疾病提供了新的潜在策略。通过调控B细胞代谢，可以实现对细胞因子失调的干预，从而改善疾病状态。这一发现为未来开发靶向代谢途径的治疗方法提供了新的方向。