空间分布的巨噬细胞群体预测结肠癌的不同结果
空间隔离的巨噬细胞群体预测结肠癌的不同结果
引言
巨噬细胞是组织中的前哨免疫细胞，执行多种功能，包括病原防御、抗原呈递、吞噬死亡细胞以及分泌驱动组织修复的信号。在肿瘤中，巨噬细胞的渗透常常意味着病人预后不良。因此，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为潜在的癌症治疗靶点受到了广泛关注。然而，目前针对TAMs的单一药物（如CSF1通路抑制剂）在对抗实体肿瘤方面显示出极小的疗效，这可能是因为这些疗法忽视了巨噬细胞的异质性。显然，需要更好地理解巨噬细胞的分子和功能多样性，以便合理地在癌症治疗中对巨噬细胞进行靶向治疗并预测临床结果。
论文信息
本文由Magdalena Matusiak等人撰写，来自斯坦福大学病理学系、生物医学信息学研究中心、生物医学数据科学系、生物工程系、微生物学和免疫学系、发育生物学系、干细胞生物学与再生医学研究所以及斯坦福癌症研究所。论文发表在2024年《Cancer Discovery》杂志上。
研究方法
研究中应用了多重蛋白质分析技术，描绘了LYVE1+、FOLR2+、IL4I1+、NLRP3+和SPP1+五种人类巨噬细胞的空间分布，不仅在正常的乳腺和结肠组织中进行了研究，还研究了其在乳腺癌和结直肠癌等恶性组织中的分布。研究特征在于同时染色其他组织中的细胞类型，从而全面了解这些巨噬细胞群体所处的多细胞环境。
实验步骤
数据收集与处理
- 从四个公共单细胞RNA测序数据集中获取了结直肠癌和乳腺癌数据，并进行了整合分析。
- 单细胞转录组数据用来定义巨噬细胞亚群的标志物和它们在健康和癌变组织中的分布。
多重蛋白质分析
- 使用包括36种抗体的CODEX多重组织成像技术，在乳腺和结肠组织微阵列中同时可视化多个蛋白质标记物。
- 通过免疫荧光和IHC染色技术，对五种巨噬细胞亚群的空间分布进行了详尽的描绘。
数据分析
- 根据多重成像数据，进行了细胞邻近性分析，识别出丰富的巨噬细胞邻近环境及各自的细胞组成。
- 结合空间转录组学数据，揭示巨噬细胞分布于正常及病变组织的特定微环境及其功能节点。
研究结果
巨噬细胞亚群的空间分离
- 五种巨噬细胞（LYVE1+、FOLR2+、IL4I1+、NLRP3+和SPP1+）在组织中的分布并非随机，而是占据了不同的空间环境。
- LYVE1+和FOLR2+巨噬细胞在两种肿瘤类型中都有很高的保守性，其中FOLR2+巨噬细胞亚群在血浆细胞微环境中被高度富集。
- IL4I1+巨噬细胞在上皮细胞死亡频繁的区域表现出较高的吞噬活性，并且在结直肠癌患者中预示了良好的结果。而SPP1+巨噬细胞富集于缺氧和坏死的肿瘤区域，与结直肠癌患者的不良预后相关。
跨组织保守
- 研究发现巨噬细胞亚群和它们的微环境在多个组织和临床状态中是高度保守的，其性能表现出了组织“基础建筑模块”的特点。
巨噬细胞与预后
- 在结直肠癌中，IL4I1+巨噬细胞的高渗透率与患者的良好预后有关，而SPP1+巨噬细胞则往往与较差的预后相关。
NLPR3 炎症小体的作用 -研究表明，NLPR3+巨噬细胞与侵犯性炎症反应区域（如乳腺癌、结直肠癌和克罗恩氏病）中的中性粒细胞大量积聚相关。
结论及其意义
本文展示了人类巨噬细胞在健康和癌变组织中的多样性和空间组织，发现其在不同微环境中的特定角色。这些发现为利用巨噬细胞作为肿瘤治疗靶点提供了新思路，且表明了针对某些特定巨噬细胞群体可能比单一压制所有巨噬细胞更具治疗潜力。此外，揭示了IL4I1+巨噬细胞在抗CD47和PD-L1免疫治疗中的潜在作用点，并首次提供了人类肿瘤中炎症小体形成的组织学证据。研究结果不仅为巨噬细胞在健康和疾病状态下的功能研究提供了框架，还通过在线资源（https://magdalenamat.github.io/spatial_mac_map/）使本研究所获得的图像可公开访问，为相关领域的研究提供了长久的资源。