科学研究报道

背景介绍

长期以来，衰老被认为是一个不可逆的过程，但近年来的研究表明，衰老其实是一个可以调控的生物过程。多种干预措施已被证明可以延缓甚至逆转某些衰老特征，部分重编程（partial reprogramming）是一种通过脉冲表达重编程转录因子（如Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc即‘OSKM’），将体细胞逆转为类似胚胎干细胞状态的方法。该方法已在体外证明可以抹去许多衰老特征。然而，在体内应用时，完全重编程会导致细胞身份丧失和增加肿瘤发生的风险，因此更有前景的方法是通过控制重编程因子的表达实现“部分重编程”。部分重编程已在多个研究中显示出对老鼠组织功能的改善效果，但其对老龄大脑的影响仍然知之甚少。

论文来源

这项研究由Stanford University的Department of Genetics、Department of Biology、Department of Biomedical Data Science、Wu Tsai Neurosciences Institute、Glenn Center for the Biology of Aging的科学家们联合完成。主要作者包括Lucy Xu、Julliana Ramirez-Matias、Max Hauptschein、Eric D. Sun、Judith C. Lunger、Matthew T. Buckley和Anne Brunet。论文发表于2024年4月的Nature Aging期刊（volume 4, 546-567），并在线发表在DOI:10.1038/s43587-024-00594-3网址上。

研究流程

研究对象与方法

研究利用了单细胞转录组学方法，对部分重编程如何影响老龄鼠的脑内神经发生区（subventricular zone，简称SVZ）进行了系统性研究。研究采用了一种基因工程小鼠模型，即ioskm小鼠，通过加入四重重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）的诱导，可以在全身表达这些重编程因子。

研究将老龄ioskm小鼠分为两组进行部分重编程处理，处理方案为：给予2天的四环素饮水，随后5天停药，共重复三次。之后，研究者们运用单细胞RNA测序技术，对处理过的小鼠SVZ区内细胞进行了转录组分析。

数据收集与处理

在分析过程中，研究者采集了部分重编程处理后的老龄小鼠（18-20个月的一组和24-26个月的一组）、未处理过的老龄小鼠和未处理的年轻小鼠的SVZ组织样本，并进行了单细胞RNA测序。通过维度缩减和聚类分析方法（如UMAP和Louvain聚类），鉴定出了包括神经干细胞（NSC）、激活状态的NSC、神经前体细胞（NPC）和神经母细胞在内的主要细胞类型。

实验步骤与分析

研究通过多种实验方法，包括免疫染色和机器学习模型，验证了部分重编程对SVZ区细胞组成比例的影响。研究结果表明，老龄小鼠的神经母细胞和其前体细胞的比例随年龄增长显著下降，而部分重编程处理能够恢复这些细胞比例。

研究结果

1. 部分重编程显著提高了老龄小鼠SVZ区神经母细胞的比例，使其恢复到更年轻的小鼠水平。
2. 这种效果在部分重编程处理的全身性老龄小鼠和针对SVZ区特异性重编程的小鼠中均有体现。
3. 基于不同细胞类型的比例，研究训练了一个机器学习模型，结果显示部分重编程能够减少预测年龄约2.7个月。
4. 进一步的转录组分析表明，部分重编程可以逆转多个与衰老相关的分子特征，如RNA处理和细胞粘附路径在多种细胞类型中有不同程度的恢复。

研究结论

这项研究表明，部分重编程可以在体内对老龄小鼠的SVZ区产生直接、内在的有益作用，提高神经母细胞的比例，改善神经发生能力。这可能为在衰老个体中恢复神经发生区功能、对抗大脑衰退提供了新的策略。

进一步的研究发现，部分重编程并不会产生新型的细胞类型（如胚胎干细胞），而是通过提升现有细胞的功能实现，这为该方法在体内的安全性提供了一定保证。此外，部分重编程在体外利用老龄NSC的实验中也显示出显著的细胞自主效应。

研究亮点

1. 新颖性：利用单细胞转录组学技术系统揭示了部分重编程对老龄小鼠SVZ区的影响。
2. 实用性：部分重编程不仅提高了神经母细胞的比例，还改善了神经发生能力，具有潜在的应用价值。
3. 方法创新：首次证实了部分重编程对老龄大脑SVZ区细胞比例和功能的恢复效应，提出了评估衰老和重编程效果的机器学习预测模型。

研究意义与展望

该研究的发现为部分重编程在神经科学领域的应用奠定了基础，有望为衰老相关的大脑功能退化提供新的干预手段。未来研究可进一步探讨重编程效应的持久性、其对其他脑区和细胞类型的影响，以及该干预能否改进老龄个体的行为功能。这些将为优化重编程策略、开发更加有效的抗衰老疗法提供重要参考。