老年痴呆症早期和晚期患者视网膜中不同tau异构体的识别及其与疾病状态的关系

2024-07-30 Tue
阿尔茨海默病患者视网膜异常tau蛋白研究报道引言阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球老年痴呆症的主要原因。AD的病理特征包括脑中的淀粉样β蛋白（amyloid beta-protein, Aβ）的沉积和异常微管相关的tau蛋白聚集。tau蛋白在AD病程中经历了如过度磷酸化（hyperphosphorylation, p-tau）和瓜氨酸化（citrullination, cit-tau）等翻译后修饰，形成有毒寡聚体（oligomeric-tau, oligo-tau）。这些寡聚体不仅可以在受感染的神经元中传播，还会导致tau蛋白聚集成纤维和成对螺旋丝（paired helical filaments, PHF），最终形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），损害神经细胞功能并导致细胞死亡。
tau蛋白病理的大脑病变通常发生在Aβ病变之后，后者在临床症状出现前的数十年就开始积累。这为早期干预提供了可能性。因此，研发可行、经济且微创的技术，用于AD的早期筛查与监测显得尤为紧迫。
视网膜是中枢神经系统（CNS）唯一不被骨头包围的器官，它的可及性和高分辨率成像能力使其成为AD筛查的潜在工具。本研究旨在探索视网膜中不同形式的唐蛋白病变及其与AD的联系。
来源该研究由Haoshen Shi, Nazanin Mirzaei, Yosef Koronyo等人撰写，作者主要来自南加州大学（University of Southern California, USC）。研究发表于2024年《Acta Neuropathologica》期刊。
研究流程样本来源与处理：
本研究收集了75位捐献者的眼部和脑组织，包括34名AD患者，11名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者，以及30名正常认知（normal cognition, NC）对照。此外，还包括4名非AD痴呆（non-AD dementia, D-NAD）患者。这些组织主要来自南加州大学阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer’s Disease Research Center, ADRC）和国家疾病研究交换中心（National Disease Research Interchange, NDRI）。所有组织样本在采集后进行了标准的固定、保存和处理。
病理与临床评估：
研究使用半定量观察法评估了脑部疾病的严重程度，包括Aβ斑块、神经原纤维缠结（NFTs）、神经丝（NTs）、脑萎缩等多项病理特征。同时，临床认知状态通过临床痴呆评级（Clinical Dementia Rating, CDR）和简短精神状况检查（Mini Mental State Examination, MMSE）进行评估。
免疫组化和成像技术：
为了探索不同形式的tau蛋白，研究进行了视网膜和脑组织的免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）和纳米线GeoMx数字空间分析（Digital Spatial Profiling, DSP）。IHC使用多种特异性抗体如at8, ps396, citr209, oligo-tau等，对不同唐蛋白构象进行标记和分析。
研究结果tau蛋白病理的空间分布与疾病关联：
1. MC-1阳性tau缠结：
通过IHC检测，AD视网膜中MC-1阳性tau缠结明显增多，这些缠结主要集中在神经节细胞层（ganglion cell layer, GCL）和内核层（inner nuclear layer, INL），表明AD患者视网膜中存在类似于脑中NFTs的病理结构。
寡聚体tau（oligo-tau）：
T22抗体标记显示，AD和MCI患者视网膜中寡聚体tau明显增加，特别是在突触层（outer plexiform layer, OPL）和内丛状层（inner plexiform layer, IPL），且这些寡聚体tau与脑中NFTs负担有显著正相关。
磷酸化tau（p-tau）：
GeoMx DSP分析显示，AD和MCI患者视网膜及其相应的脑组织中多种p-tau形式（如ps214, ps396, ps404）显著增加。这些p-tau形式与脑病理及认知状态也有重要关联。
瓜氨酸化tau（cit-tau）：
研究发现AD和MCI患者视网膜中cit209-tau明显增多，且与ps202/t205磷酸化tau（at8阳性）的增加密切相关。这种瓜氨酸化tau在中央视网膜部位的增多尤其显著，并与认知评估指标如CDR和MMSE有相关性。
不同tau蛋白形式的组合关联：
通过pearson相关分析，视网膜中oligo-tau和Aβ42形式以及动脉管内Aβ40负担呈现非常强的正相关，而cit-tau与Aβ42负担也呈现显著相关。
结论与价值综上，本研究首次揭示了AD和MCI患者视网膜中不同形式的tau蛋白病变，尤其是寡聚体和瓜氨酸化的tau蛋白，这些蛋白病变与脑中的相应病理和认知状态有显著关联。研究结果表明，特定的视网膜tau蛋白形式可以作为未来早期AD检测和疾病进展评估的生物标志物。这一发现为开发通过无创视网膜成像技术进行AD筛查提供了新的理论基础和潜在应用价值。
研究亮点新发现的视网膜tau蛋白形式： 研究首次在AD视网膜中发现寡聚体tau和瓜氨酸化tau，填补了该领域的研究空白。
多种病理形式的综合探讨： 结合GeoMx数字空间分析和免疫组化技术，系统性地分析了多种视网膜tau蛋白形式及其与AD进展的关系。
无创检测的潜力： 研究支持基于视网膜成像的AD早期筛查，具有重要的临床转化潜力。