神经退行性疾病中Annexin A11聚集与TDP-43蛋白病的研究

在这篇发表于 Acta Neuropathologica 的研究报告中，John L. Robinson等来自宾夕法尼亚大学的研究人员探讨了Annexin A11在神经退行性疾病中的聚集现象，特别是与前额叶叶变性伴TDP-43蛋白包涵体（FTLD-TDP）有关的类型C（FTLD-TDP Type C）。这一研究背景是因为TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是一种RNA结合蛋白，已知在多种神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和FTLD-TDP中形成包涵体，而与之相关的Annexin A11尚未在散发性ALS和FTLD-TDP等病例中被研究详尽。研究人员旨在探讨TDP-43与Annexin A11之间的关系。

研究背景和目的

研究背景表明，TDP-43蛋白在细胞核中主要调控剪接，但在细胞质中，它与Annexin A11等蛋白质共同存在于核糖核蛋白（RNP）颗粒中。Annexin A11能够将这些核糖核蛋白颗粒锚定到溶酶体上，从而实现沿轴突或树突的运输。然而，至今为止在ALS及其相关变异体中已有Annexin A11聚集体的报告，但在散发性的ALS或FTLD-TDP病例中尚未研究。为了更全面地理解TDP-43与Annexin A11在神经退行性疾病中的互动，研究团队决定开展这一广泛的分析。

研究来源

本文的主要作者包括John L. Robinson, Eunran Suh, Yan Xu，他们均来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经退行性疾病研究中心（Center for Neurodegenerative Disease Research, CNDR）。该研究接受日期为2024年4月16日，修订日期为2024年6月9日，接受日期为2024年6月10日，此论文已在线发表于Acta Neuropathologica期刊。

研究流程

基因分析

研究分析了来自822个神经退行性疾病自闭症病例的遗传数据，以检测罕见的ANXA11变异。通过全基因组测序和全外显子测序，并利用计算工具筛选潜在的致病变异。

免疫组织化学研究

研究使用免疫组织化学方法分析了368个自闭症病例，以识别Annexin A11聚集体。免疫组织化学实验涉及对多种脑区的筛查，包括运动皮层、脊髓和内侧颞叶等区域。

蛋白质生化分析

利用人类死后脑组织进行蛋白质连续提取，并通过免疫印迹对可溶和难溶的蛋白进行分析，确认Annexin A11聚集与TDP-43的关系。

研究结果

Annexin A11在FTLD-TDP Type C中的聚集

在筛查的34个FTLD-TDP Type C病例中，所有病例均发现了Annexin A11聚集体，这些聚集体的形态和区域分布与TDP-43包涵体高度相似。研究通过双重免疫荧光证明了这两种蛋白病在大多数情况下具有很强的共定位关系。

在其他TDP-43蛋白病中的发现

也发现了Annexin A11在少部分其他类型的TDP-43蛋白病中聚集，包括一些ALS、FTLD-TDP类型A和类型B以及LATE-NC病例。虽然这些非Type C的病例中Annexin A11聚集相对较少，但依然与TDP-43包涵体有着相似的分布和形态。

特殊病例

研究特别报道了两个ANXA11变异体，包括一个已知的ALS相关的p.G38R变异体以及一个新的p.P75S变异体。p.G38R变异体病例显示了Annexin A11与TDP-43聚集体的共定位现象，而p.P75S变异体则展示了与TDP-43无关的Annexin A11聚集，且引发了严重的纹状体变性和空泡化。

生化分析结果

生化分析显示FTLD-TDP Type C和ANXA11变异病例中存在难溶的完整和截短的Annexin A11蛋白。这些发现揭示了在这些疾病中Annexin A11和TDP-43聚集体的共同特点。

研究结论

研究证明Annexin A11在FTLD-TDP Type C中是一个一致的病理特征，并在一些其他TDP-43蛋白病病例中也发现其聚集现象。重要发现表明，Annexin A11的聚集可能与TDP-43蛋白病的上游病理机制相关。此外，一个新的ANXA11变异体p.P75S的发现支持了Annexin A11聚集能够独立引发神经退行性变。这一研究为进一步探索TDP-43与Annexin A11在神经退行性疾病中相互作用的机制提供了宝贵的数据和新的研究方向。

研究亮点

• 在所有筛查的FTLD-TDP Type C病例中均发现了Annexin A11聚集体，揭示了其与TDP-43聚集体的强相关性。
• 发现了一些其他TDP-43蛋白病病例中也存在Annexin A11聚集，但相对较少，这暗示了该蛋白可能在特定病理背景下发挥作用。
• p.P75S变异体的发现表明Annexin A11聚集本身足以引起神经退行性变，这为理解神经退行性疾病的机制提供了新线索。

研究的科学与应用价值

此研究为FTLD-TDP Type C等神经退行性疾病的病理机制提供了新的见解，特别是揭示了Annexin A11与TDP-43聚集体的共定位现象。此外，p.P75S变异体的发现进一步支持了Annexin A11在神经退行性变中的独立作用。其研究成果不仅有助于阐明这些疾病的分子机制，还为未来的治疗和诊断提供了重要的基础数据。

总结

通过这一详细的病理和生化分析，研究团队成功地揭示了Annexin A11在多种TDP-43蛋白病中的聚集现象。从这种分子水平的研究中，提供了具有潜在应用价值的科学数据，为未来的研究和神经退行性疾病的治疗策略提供了重要指引。