枸杞多糖通过改善突触结构可塑性和调节IRS1/PI3K/AKT信号通路改善ICV-STZ诱导的阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能

2024-08-07 Wed
Lycium Barbarum Polysaccharides 对 ICV-STZ 诱导的阿尔茨海默病小鼠模型认知功能的改善研究研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的中枢神经系统神经退行性疾病，特点为进行性认知障碍、记忆受损、性格改变和情感障碍。病理上，AD 以神经元和突触退化以及由聚集的β淀粉样蛋白 (Aβ) 肽构成的细胞外斑块和由过度磷酸化的Tau蛋白构成的细胞内神经纤维缠结为特征。除了已知的AD病理因素，越来越多的证据表明脑葡萄糖/能量代谢和胰岛素抵抗也显著增加了痴呆的风险。
脑胰岛素抵抗被认为是胰岛素受体信号传导不良、脑内胰岛素水平降低和/或胰岛素运输和利用降低。这种胰岛素抵抗状态会导致大脑能量利用和代谢的改变，最终导致AD类似的病理症状，如突触可塑性降低、Aβ 沉积和Tau 蛋白磷酸化增加。
研究目的本研究旨在明确Lycium barbarum多糖（Lycium barbarum polysaccharides, LBP）在通过胰岛素抵抗、IRS1/PI3K/Akt信号通路和突触蛋白表达的调节对 ICV-STZ 阿尔茨海默病模型小鼠的治疗机制。
研究方法动物模型研究对象为三个月龄的C57BL/6J雄性小鼠，分组情况如下：
- 对照组：ICV-ACSF注射
- 模型组：ICV-STZ（3mg/kg）
- 低剂量LBP组：ICV-STZ + 低剂量LBP（50mg/kg）
- 中剂量LBP组：ICV-STZ + 中剂量LBP（100mg/kg）
- 高剂量LBP组：ICV-STZ + 高剂量LBP（200mg/kg）
- Donepezil组：ICV-STZ + Donepezil（0.75mg/kg）
行为学实验使用Y迷宫和Morris水迷宫评估小鼠的空间学习和记忆能力，并通过 Step-through 和 Step-down 实验评估短期学习记忆能力。结果表明，LBP可以显著改善ICV-STZ 小鼠的认知功能。
组织学分析实验在各种小鼠组别中进行了Nissl染色和Thioflavin-T染色来评估脑组织形态学及Aβ沉积变化。Nissl染色结果表明，LBP可减轻 ICV-STZ 小鼠海马组织神经元形态及存活的损伤；Thioflavin-T染色结果表明，LBP可减少Aβ斑块在ICV-STZ小鼠脑组织中的沉积。
蛋白表达分析采用Western Blot检测ICV-STZ小鼠海马和皮质中一些关键蛋白的表达情况，结果显示LBP处理后，皮层和海马中Tau 蛋白在ser199, thr205, ser396, ser404 位点的磷酸化水平显著降低。
研究结果与讨论认知功能改善空间学习与记忆能力：Y迷宫实验和Morris水迷宫结果显示，与ICV-STZ组相比，所有剂量的LBP处理小鼠有显著改善的表现，其中高剂量组效果最为突出。
短期记忆能力：通过 Step-through 和 Step-down 实验表明，LBP和Donepezil 可显著改善ICV-STZ小鼠的短期记忆能力。
脑组织形态学与Aβ沉积LBP组小鼠海马体和皮层的神经元形态得到了显著改善，Aβ沉积也有所减少。
LBP处理后的小鼠脑组织显示出更为规整的神经元结构和更少的Aβ阳性斑块。
蛋白表达调控Tau 蛋白磷酸化：Western Blot结果表明，LBP 可减少 ICV-STZ 小鼠脑中Tau 蛋白在ser199, thr205, ser396 和ser404 位点的磷酸化，减少tau 蛋白聚集和神经纤维缠结的形成。
GSK-3β 与PP2A表达：与ICV-STZ组相比，LBP增加了 GSK-3β在ser9位点和tyr216位点的表达，但对PP2A水平没有显著影响。
IRS1/PI3K/Akt信号通路：LBP 通过调节 IRS1/PI3K/Akt信号通路和下游GSK-3β蛋白磷酸化，抑制了 IC-STZ 模型脑内tau 蛋白的过度磷酸化。
突触相关蛋白：LBP增加了突触相关蛋白SV2A、SYP、PSD95 和 Homer-1的表达水平，这些蛋白在维持突触形态和功能中起着关键作用。
研究结论本研究提供了证据表明，LBP 通过调节 IRS1/PI3K/Akt/GSK3β信号通路和突触相关蛋白的表达，可以改善ICV-STZ 小鼠的学习记忆能力，减轻脑组织的病理损伤，减少Tau 蛋白的过度磷酸化，显示出LBP 在治疗AD 中的潜在疗效。未来的研究可以进一步探索 LBP 的其它保护神经机制，以证明其在 AD 治疗中的应用价值。
小结这项研究通过系统地探讨Lycium Barbarum多糖对ICV-STZ诱导的阿尔茨海默病小鼠的影响，展示了其作为治疗AD潜在药物的巨大潜力。研究表明，LBP能够通过调控多条重要的神经信号通路、改善神经元形态和增强突触功能，显著改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。未来的研究应继续探讨LBP在神经退行性疾病中的多种机制及其应用潜能，努力为AD的预防与治疗提供新的思路和解决方案。