Convergence du risque à l'échelle du réseau dans la co-expression des gènes identifie des centres génétiques reproductibles de risque de schizophrénie
Le mécanisme d’agrégation des réseaux géniques du risque de schizophrénie — Analyse de la dernière recherche publiée dans la revue 《Neuron》
Ces dernières années, la recherche génétique sur la schizophrénie (SCZ) a fait des progrès significatifs, révélant, grâce à des études d’association pangénomique (GWAS), de nombreuses variations génétiques associées à la maladie. Cependant, les principales découvertes des GWAS se concentrent encore sur les sites de variation plutôt que sur l’identification directe de « gènes à risque » spécifiques. Cette limitation constitue un obstacle à l’analyse des mécanismes de la maladie et au développement de nouveaux traitements. Pour surmonter ce défi, Borcuk et ses collègues ont proposé une théorie d’agrégation en réseau basée sur le « modèle omnigénique » et ont mené une recherche correspondante pour explorer le phénomène d’agrégation des risques dans les réseaux de co-expression génique dans la schizophrénie. Cet article a été publié dans la revue 《Neuron》 le 6 novembre 2024, avec une étude menée par des équipes de recherche des universités de Johns Hopkins, de l’Institut Lieber pour le Développement du Cerveau, et de l’Université de Bari Aldo Moro, entre autres.
Contexte de la recherche et motivations
La schizophrénie est une maladie mentale complexe polygénique, riche en composantes génétiques, mais les caractéristiques spécifiques de distribution du risque génétique entre différents gènes restent incertaines. Les études GWAS ont découvert que le risque génétique de la schizophrénie semble largement réparti dans tout le génome, impliquant des milliers de variations communes pouvant affecter la fonction synaptique. Cependant, cette distribution généralisée et d’intensité relativement faible, appelée « architecture super-polygénique », implique que des centaines voire des milliers de gènes influencent conjointement le risque de maladie.
Le modèle omnigénique proposé par Boyle et al. suppose que le nombre de gènes centraux directement liés aux mécanismes de la maladie pourrait être limité, mais que les « gènes périphériques » autour d’eux existent largement et influencent indirectement le phénotype de la maladie en agissant sur les gènes centraux. Ce modèle théorique suggère que les gènes plus proches du cœur génomique devraient avoir des signaux de risque plus forts dans les GWAS. Par conséquent, cette étude vise à confirmer ce phénomène d’agrégation des signaux de risque grâce à une analyse de réseau de co-expression et à tester si la schizophrénie correspond aux prédictions de ce modèle.
Méthodologie et processus de recherche
Cette étude utilise une analyse de réseau de co-expression génique pondérée (WGCNA) pour construire un réseau de co-expression génique de la schizophrénie, et évalue le risque génique à l’aide de l’outil d’analyse d’annotation génomique multi-signe (MAGMA). La recherche s’articule autour des étapes principales suivantes :
Construction du réseau de co-expression génique : Basée sur des données de séquençage d’ARN à cellule unique, l’équipe de recherche a d’abord construit des réseaux de co-expression génique dans différentes régions cérébrales des patients schizophrènes (comme le cortex préfrontal et l’amygdale), identifiant des modules géniques (c’est-à-dire un groupe de gènes co-exprimés) significativement liés au risque de schizophrénie.
Analyse d’agrégation des risques : Dans ces réseaux, l’équipe de recherche a attribué un score de risque à chaque gène à l’aide de MAGMA, a examiné la distribution des risques dans l’ensemble du réseau et a calculé un indicateur d’agrégation du risque à l’échelle du réseau (ANCR) pour quantifier le degré de concentration du risque dans le réseau génique. Si le module à haut risque d’un réseau génétique présente une connectivité plus forte avec les gènes périphériques, cela indique une valeur ANCR élevée pour ce réseau.
Évaluation de l’agrégation des risques spécifique aux types cellulaires : Les chercheurs ont en outre répété l’analyse d’agrégation des risques dans différents types de cellules neuronales (comme les neurones excitateurs et inhibiteurs) pour déterminer si un type cellulaire spécifique présente un phénomène d’agrégation de risque plus fort.
Identification des gènes de connexion SCZ : À travers l’analyse de la force de connexion avec les gènes de risque GWAS, l’équipe de recherche a déterminé les gènes situés au centre de l’agrégation des risques, qui pourraient jouer un rôle central ou présenter une fonction régulatrice significative.
Résultats de la recherche
Les résultats principaux de cette recherche sont les suivants :
Caractéristiques de l’architecture omnigénique de la schizophrénie : Parmi plusieurs maladies du système nerveux, la schizophrénie se distingue par une valeur ANCR élevée, indiquant un phénomène significatif d’agrégation de signaux de risque dans l’ensemble du réseau de co-expression génique. Cet effet d’agrégation est principalement concentré dans les neurones excitateurs des niveaux 2 et 3, tandis que l’agrégation de risques dans les neurones inhibiteurs est plus faible.
Différences de distribution des risques à l’intérieur et à l’extérieur des modules géniques : Les gènes à l’intérieur des modules à risque ont montré des scores de risque MAGMA plus élevés, et les gènes périphériques connectés à ces gènes à haut risque ont également présenté des scores de risque relativement élevés. Ce phénomène soutient la prédiction du modèle omnigénique selon laquelle les gènes périphériques participent indirectement au risque de maladie par la connectivité du réseau.
Identification des gènes de connexion SCZ : À travers l’analyse des réseaux de risques, l’équipe de recherche a identifié un groupe de gènes significativement connectés avec les GWAS-SCZ, en particulier dans certaines régions cérébrales comme le striatum, où des gènes liés à la voie de signalisation de la dopamine ont été découverts. Les caractéristiques de connectivité et fonctionnelles de ces gènes suggèrent qu’ils pourraient jouer un rôle central dans la régulation des gènes de risque de la schizophrénie.
Potentiel des cibles médicamenteuses : Supportée par des données expérimentales d’activation du génome PGC3 par CRISPRa, l’équipe de recherche a confirmé la fonction régulatrice de certains gènes de connexion SCZ, indiquant que ces gènes pourraient servir de cibles potentielles dans le développement futur de médicaments.
Conclusion de la recherche
Grâce à une analyse d’agrégation des risques à l’échelle des réseaux de co-expression génique, cette recherche valide le modèle omnigénique des risques géniques de la schizophrénie. L’étude suggère que le risque génétique de la schizophrénie est principalement agrégé au sein de multiples modules géniques par la connectivité des réseaux, ce phénomène étant le plus marqué dans les neurones excitateurs. Les résultats appuient la caractéristique d’architecture super-polygénique de la schizophrénie et indiquent en outre que l’analyse en réseau peut révéler des gènes centraux potentiels non identifiés directement par les GWAS dans le cadre du modèle omnigénique.
Signification de la recherche
Cette étude présente une importance scientifique significative et une valeur applicative. Tout d’abord, elle valide l’architecture omnigénique de la schizophrénie par une méthode d’analyse de réseau génique, fournissant une nouvelle perspective pour comprendre la complexité génétique de la schizophrénie. Ensuite, les gènes de connexion SCZ identifiés offrent des cibles potentielles pour le développement de futurs médicaments, notamment en ce qui concerne les mécanismes d’action des gènes liés à la voie de signalisation de la dopamine, ce qui pourrait aider à améliorer le traitement actuel de la schizophrénie. En outre, l’analyse d’agrégation des risques à l’échelle des types cellulaires affine la distribution des risques génétiques de la maladie entre différents types cellulaires, suggérant qu’une thérapie ciblée pourrait être développée pour des types cellulaires spécifiques à l’avenir.
Points forts de la recherche
Validation du modèle omnigénique : Cette recherche applique pour la première fois le modèle omnigénique dans le domaine de la schizophrénie et valide les prédictions de ce modèle à travers l’agrégation des risques dans les réseaux géniques.
Analyse d’agrégation des risques à l’échelle des types cellulaires : La recherche révèle des différences de risque génétique entre différents types cellulaires, particulièrement l’agrégation des risques chez les neurones excitateurs.
Identification des cibles potentielles pour les médicaments : Les gènes de connexion SCZ identifiés et les gènes liés à la voie de signalisation de la dopamine offrent de nouvelles cibles pour le développement futur de médicaments.
Limites de la recherche et futures orientations
Bien que cette recherche offre de nouvelles perspectives sur la distribution omnigénique du risque de schizophrénie, certaines limitations subsistent. Premièrement, la taille limitée de l’échantillon utilisé dans l’étude pourrait affecter la stabilité de la construction du réseau génique. Deuxièmement, l’analyse du réseau génique a été réalisée uniquement dans des régions cérébrales spécifiques, tandis que le développement de la schizophrénie pourrait impliquer d’autres régions cérébrales plus vastes. Les recherches futures pourraient valider ces découvertes sur des échantillons de plus grande envergure et explorer davantage les caractéristiques des réseaux géniques entre les différentes régions cérébrales.
Le modèle omnigénique utilisé dans cette recherche se concentre principalement sur les maladies multigéniques, et à l’avenir, il pourrait être intéressant d’explorer son application dans les maladies monogéniques ou oligogéniques pour vérifier son applicabilité dans différents contextes génétiques.