Mécanismes du métabolisme lipidique dans les maladies neurodégénératives - Une étude récente sur la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (Multiple Sclerosis, MS) est une maladie inflammatoire auto-immune démyélinisante courante du système nerveux central (CNS). Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, les patients présentent progressivement des lésions nerveuses et des handicaps. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières années dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente, pour les patients atteints de sclérose en plaques progressive (Progressive Multiple Sclerosis, PMS), il manque encore des traitements efficaces pour ralentir le processus neurodégénératif. En raison de la complexité des mécanismes pathologiques, les traitements actuels ont du mal à protéger spécifiquement les cellules nerveuses et à ralentir la détérioration des fonctions neurologiques. Comprendre les mécanismes pathogéniques clés dans le PMS et développer de nouvelles cibles thérapeutiques représentent donc un défi majeur pour la recherche.

Contexte de l’étude et équipe de recherche

Pour explorer les mécanismes métaboliques derrière les changements dégénératifs des cellules nerveuses dans le cerveau des patients PMS, Rosana-Bristena Ionescu, Alexandra M. Nicaise, Angelo D’Alessandro et d’autres chercheurs ont mené une étude innovante. Publiée dans le journal Cell Stem Cell en novembre 2024, cette étude, impliquant la collaboration de plusieurs équipes de recherche internationales de l’Université de Cambridge, du département des neurosciences cliniques, de l’École de médecine de l’Université du Colorado, entre autres, a mis en lumière comment les cellules progénitrices neurales des patients PMS, par des modifications métaboliques, provoquent une neurotoxicité, offrant une nouvelle perspective pour la thérapie ciblée sur le métabolisme lipidique dans le traitement du PMS.

Méthodes et processus de recherche

Cette étude a généré des cellules souches neurales induites (induced Neural Stem Cells, iNSCs) à partir de fibroblastes cutanés de patients PMS par reprogrammation directe, pour étudier leur phénotype de vieillissement in vitro. Ces cellules présentent des caractéristiques de vieillissement significatives, une activation des signaux inflammatoires et un état métabolique élevé. Le processus de recherche comprend les étapes principales suivantes :

1. Reprogrammation cellulaire et détection phénotypique
   L’équipe de recherche a reprogrammé des fibroblastes cutanés de patients PMS en iNSCs et a détecté leurs marqueurs caractéristiques par immunocytochimie. Les iNSCs de PMS ont montré une régulation à la hausse marquée de l’expression des gènes de vieillissement, tels que CDKN2A, indiquant que ces cellules possèdent un phénotype sécrétoire associé au vieillissement (SASP) en état de vieillissement.

2. Analyse des voies métaboliques
   En utilisant la spectrométrie de masse, les chercheurs ont analysé les métabolites des iNSCs de PMS. Les résultats montrent que les voies glycolytiques et de métabolisme lipidique de ces cellules sont significativement actives, conduisant à une accumulation de gouttelettes lipidiques. Ces activités métaboliques sont médiées par la HMG-CoA réductase (HMGCR), favorisant la synthèse du cholestérol et des acides gras. Dans ce processus, des métabolites clés comme le glucose et la glutamine sont rapidement convertis en molécules précurseurs de lipides à l’intérieur des cellules et forment de nombreuses gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme.

3. Impact du SASP sur la neurotoxicité
   L’étude montre que le SASP des iNSCs de PMS entraîne une neurotoxicité via des facteurs de transcription dépendant du cholestérol. Les expériences ont révélé que les sécrétions de ces iNSCs vieillissantes peuvent induire une réaction neurotoxique dans les neurones matures, caractérisée par un raccourcissement des dendrites et une augmentation de l’apoptose. Une analyse multi-omique ultérieure montre que l’effet neurotoxique est associé à divers facteurs sécréteurs, y compris les métalloprotéinases de la matrice (MMP2) et la fibronectine (FN1).

4. Essai d’intervention médicamenteuse
   Pour explorer les possibilités d’intervention médicamenteuse, les chercheurs ont utilisé la simvastatine, un médicament approuvé par la FDA et inhibiteur de HMGCR. Les résultats expérimentaux montrent que la simvastatine peut effectivement inhiber la synthèse du cholestérol, réduisant significativement les niveaux de SASP des iNSCs de PMS et leurs effets neurotoxiques. Après traitement à la simvastatine, l’accumulation de gouttelettes lipidiques est réduite, et certaines propriétés protectrices des cellules sont restaurées, diminuant l’effet toxique sur les neurones.

Résultats de recherche

Les principales découvertes de cette étude incluent :

1. Phénotype métabolique élevé des iNSCs de PMS
   Les iNSCs de PMS affichent un phénotype métabolique unique, augmentant considérablement l’activité métabolique de la glycolyse, de la synthèse du cholestérol et des acides gras. Ces activités métaboliques entraînent une accumulation massive de gouttelettes lipidiques, souvent associée au vieillissement cellulaire et à l’activation des signaux inflammatoires.

2. Phénotype sécrétoire neurotoxique dépendant du cholestérol (SASP)
   Le SASP des iNSCs de PMS induit la production de sécrétions neurotoxiques via des voies dépendant du cholestérol, provoquant une réaction neurotoxique dans les neurones matures. Une analyse intégrée multi-omique révèle que les sécrétions de SASP sont liées à plusieurs processus biologiques, y compris le remodelage de la matrice extracellulaire, la guidance axonale et la détoxification des ROS.

3. Potentiel protecteur de la simvastatine
   L’essai d’intervention médicamenteuse montre que la simvastatine peut remodeler efficacement le SASP des iNSCs de PMS en inhibant l’activité de HMGCR, réduisant leur neurotoxicité. En régulant les niveaux de cholestérol intracellulaire, la simvastatine peut restaurer certaines propriétés protectrices des cellules et offre une nouvelle direction pour le traitement clinique des patients avec PMS.

Importance de la recherche et applications potentielles

Cette étude a révélé pour la première fois les altérations pathologiques dans le PMS aux niveaux métabolique et des sécrétions, mettant en évidence le rôle central de la synthèse du cholestérol dans le processus pathologique du PMS. Cette découverte a une importance scientifique et clinique majeure :

1. Signification scientifique
   L’étude montre que dans les cellules progénitrices neurales des patients PMS, la reprogrammation métabolique conduit à une accumulation lipidiques et à une augmentation du SASP, un changement qui est assez fréquent dans les modèles cellulaires de vieillissement et de maladies neurodégénératives. Cette recherche enrichit notre compréhension des mécanismes cellulaires et biologiques du PMS, fournissant une nouvelle perspective pour explorer la pathologie métabolique dans le PMS et d’autres maladies neurodégénératives.

2. Potentiel d’application clinique
   L’essai d’intervention avec la simvastatine offre une base pour le développement futur de stratégies thérapeutiques pour le PMS basées sur la régulation du métabolisme du cholestérol. En contrôlant le phénotype métabolique des iNSCs de PMS, cette approche peut potentiellement ralentir la progression de la maladie en clinique, protégeant les cellules nerveuses contre les lésions. Des recherches supplémentaires pourraient évaluer le potentiel de la simvastatine ou d’autres inhibiteurs du cholestérol dans le traitement de maladies neurodégénératives.

Points forts et innovations de l’étude

• Méthode innovante : Cette étude a utilisé la technologie de reprogrammation directe pour générer des cellules progénitrices neurales avec caractéristiques de vieillissement à partir de fibroblastes de patients. Cette méthode conserve les phénotypes de vieillissement cellulaire, rendant l’étude plus proche de l’état réel de la maladie.
• Mécanismes de régulation métabolique : Cette étude a clairement identifié pour la première fois le rôle crucial du métabolisme du cholestérol dans les iNSCs de PMS, signalant que la reprogrammation métabolique est un facteur clé conduisant au SASP neurotoxique.
• Nouvelle orientation d’intervention médicamenteuse : L’étude a découvert que la simvastatine peut inverser effectivement le SASP des iNSCs de PMS, réduisant ainsi la neurotoxicité. Cela offre des possibilités pour le développement de nouvelles méthodes de traitement du PMS.

Conclusion et perspectives

Cette étude, par l’étude des caractéristiques métaboliques des cellules progénitrices neurales des patients PMS, a révélé la relation entre la synthèse du cholestérol et la neurotoxicité, proposant une stratégie thérapeutique ciblée sur le métabolisme du cholestérol. À l’avenir, les chercheurs pourraient explorer d’autres voies métaboliques affectant le PMS et évaluer l’efficacité clinique de différents inhibiteurs du cholestérol. En outre, cette recherche donne un avertissement pour les futurs traitements basés sur les cellules souches au niveau individuel du patient : l’utilisation des cellules autologues du patient pour la thérapie cellulaire pourrait nécessiter de traiter les caractéristiques pathologiques internes d’abord.