Le microbiote intestinal néonatal et son rôle dans l’encéphalopathie de la prématurité : une étude approfondie

Contexte académique

La prématurité (naissance avant 37 semaines de gestation) est un problème mondial qui affecte environ 10 % des grossesses. Les nourrissons prématurés sont exposés à un risque accru de développement cérébral anormal, connu sous le nom d’encéphalopathie de la prématurité (Encephalopathy of Prematurity, EOP), qui peut entraîner des conséquences graves telles que la paralysie cérébrale, des troubles neurodéveloppementaux, l’autisme et des troubles psychiatriques. À ce jour, il n’existe aucun traitement efficace pour l’EOP, en partie parce que les mécanismes liant la prématurité aux anomalies du développement cérébral ne sont pas entièrement compris.

Les deuxième et troisième trimestres de la grossesse sont des périodes critiques pour le développement cérébral. La prématurité et ses expositions et morbidités associées peuvent causer des dommages et un développement anormal du cerveau en développement, entraînant des anomalies de la croissance cérébrale régionale, des lésions diffuses de la substance blanche, un développement anormal du cortex et de la matière grise profonde (Deep Gray Matter, DGM), ainsi que des anomalies de la connectivité structurelle. Ces caractéristiques de l’EOP sont visibles sur les images de résonance magnétique (IRM) structurelles et de diffusion pendant la période néonatale et sont associées au développement neurocognitif ultérieur, ce qui en fait des phénotypes intermédiaires pour étudier les déterminants en amont du développement cérébral.

L’acquisition et la progression du microbiote intestinal coïncident avec les processus neurodéveloppementaux fondamentaux qui se produisent au début de la vie. Des études précliniques et observationnelles chez l’homme suggèrent que le microbiote intestinal module les fonctions neurales via l’axe microbiote-intestin-cerveau (Microbiota-Gut-Brain Axis). En particulier, le développement rapide et parallèle du cerveau et du microbiote intestinal au début de la vie a conduit à l’hypothèse de “périodes sensibles imbriquées”, selon laquelle le développement cérébral interagit avec le développement du microbiote intestinal pour façonner la cognition et le comportement. Cette hypothèse est soutenue par un nombre croissant de publications rapportant des associations entre les caractéristiques du microbiote intestinal et le développement cognitif, langagier, moteur et socio-émotionnel pendant l’enfance.

Les nourrissons prématurés peuvent être particulièrement vulnérables aux perturbations de l’axe microbiote-intestin-cerveau en raison d’un développement altéré du microbiote, qui peut résulter de l’exposition précoce du tractus gastro-intestinal immature à la colonisation microbienne. Bien que le modèle général de développement du microbiote au cours des premiers mois de vie semble similaire chez les nourrissons prématurés et à terme, le microbiote intestinal des prématurés présente une diversité bactérienne plus faible, des abondances plus faibles de microbes essentiels comme les bifidobactéries et des niveaux plus élevés de pathogènes opportunistes tels que Klebsiella, Enterobacter, Enterococcus et Staphylococcus. Cela peut être dû à l’exposition de routine à des modulateurs puissants du microbiote pionnier, y compris les traitements antibiotiques maternels et néonatals, ainsi qu’à des expositions nutritionnelles variables pendant les premiers mois de vie en unité de soins intensifs néonatals (USIN).

Bien que la population prématurée présente un fardeau élevé de troubles neurocognitifs et d’altérations du microbiote intestinal, peu d’études récentes ont exploré le microbiote intestinal en relation directe avec le neurodéveloppement des nourrissons prématurés ou les lésions cérébrales parenchymateuses manifestes. La plupart de ces études sont de petite taille et les directions des effets varient, mais il existe un certain consensus selon lequel les abondances de Bifidobacteriaceae, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae (Escherichia/Shigella, Enterobacter et Klebsiella), Clostridium et Veillonella pourraient être corrélées aux résultats. Comme l’EOP est la forme prédominante de dysmaturation cérébrale après une naissance prématurée, il est crucial de dépasser l’évaluation des lésions parenchymateuses manifestes et des traits comportementaux complexes pour inclure des données IRM cérébrales multimodales afin de clarifier les interactions entre le microbiote et le cerveau dans cette population vulnérable. Le microbiote intestinal étant intrinsèquement modifiable par le mode d’alimentation et les suppléments entéraux, ces connaissances pourraient offrir de nouvelles voies potentielles pour la neuroprotection périnatale.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Kadi Vaher, Manuel Blesa Cabez, Paula Lusarreta Parga et leurs collaborateurs, issus de l’Université d’Édimbourg, du Centre médical universitaire d’Utrecht, entre autres institutions. L’article a été publié le 17 décembre 2024 dans la revue Cell Reports Medicine, sous le titre The Neonatal Gut Microbiota: A Role in the Encephalopathy of Prematurity.

Méthodologie et résultats

Méthodologie

Cette étude a caractérisé le microbiote fécal de 147 nourrissons prématurés et à terme en utilisant le séquençage du gène 16S rRNA et le séquençage métagénomique, et a intégré ces données avec des données IRM cérébrales structurelles et de diffusion à l’âge équivalent à terme pour explorer les associations entre le microbiote intestinal et l’EOP.

1. Collecte et traitement des échantillons :

   • Des échantillons de selles ont été prélevés à la naissance (TP1 : méconium) et avant la sortie de l’USIN (TP2 : échantillon fécal) chez les nourrissons prématurés, et à la naissance chez les nourrissons à terme.
   • Les échantillons ont été analysés par séquençage du gène 16S rRNA et séquençage métagénomique.

2. Analyse du microbiote :

   • Le microbiote intestinal des nourrissons prématurés et à terme a été caractérisé en utilisant le séquençage du gène 16S rRNA et le séquençage métagénomique.
   • Des analyses de coordonnées principales (PCO) et de diversité alpha ont été utilisées pour explorer les associations entre la composition du microbiote et les marqueurs IRM de l’EOP.

3. Analyse IRM cérébrale :

   • Des IRM cérébrales structurelles et de diffusion ont été réalisées chez les nourrissons prématurés à l’âge équivalent à terme, permettant d’obtenir des mesures de volume cérébral, de paramètres microstructuraux (tels que la fraction d’anisotropie FA, la diffusivité radiale RD, l’indice de densité des neurites NDI, l’indice de dispersion d’orientation ODI, etc.) et de paramètres morphologiques corticaux (tels que l’indice de gyrification, l’épaisseur, la profondeur des sillons, la courbure et la surface).

4. Analyse fonctionnelle :

   • Des modules métaboliques intestinaux (Gut Metabolic Modules, GMMs) et des modules intestin-cerveau (Gut-Brain Modules, GBMs) ont été utilisés pour explorer les relations entre les capacités fonctionnelles du microbiote intestinal et la microstructure cérébrale.

Résultats principaux

1. Associations entre la composition du microbiote et l’EOP :

   • Le microbiote intestinal des nourrissons prématurés a subi des changements significatifs entre la naissance et la sortie de l’USIN, avec une augmentation de la diversité microbienne et une prédominance de bifidobactéries ou d’Enterobacteriaceae (principalement Klebsiella).
   • Les abondances d’Escherichia coli et de Klebsiella étaient corrélées avec les paramètres microstructuraux de la matière grise profonde et du cortex, en particulier avec NDI et ODI.
   • L’abondance de Veillonella était corrélée avec les paramètres microstructuraux de la matière grise profonde et avec l’âge gestationnel au moment de l’IRM.

2. Analyse fonctionnelle :

   • Escherichia coli et Klebsiella pourraient interagir avec la microstructure cérébrale via le métabolisme du tryptophane et du propionate.
   • Les bifidobactéries étaient positivement corrélées avec le volume cérébral total et le volume de la substance blanche, suggérant qu’elles pourraient influencer le développement cérébral via des voies métaboliques.

Conclusion et implications

Cette étude, en intégrant des données sur le microbiote intestinal et des IRM cérébrales multimodales, a révélé des associations entre le microbiote intestinal des nourrissons prématurés et l’EOP. Les résultats suggèrent que la composition et les capacités fonctionnelles du microbiote intestinal sont étroitement liées au développement de la microstructure cérébrale chez les prématurés, en particulier via les métabolismes du tryptophane et du propionate par Escherichia coli et Klebsiella. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies potentielles pour la neuroprotection des prématurés, suggérant que la modulation du microbiote intestinal pourrait améliorer les résultats neurodéveloppementaux.

Points forts de l’étude

1. Découverte majeure : Cette étude est la première à explorer systématiquement les associations entre le microbiote intestinal et l’EOP chez les nourrissons prématurés, révélant des liens potentiels entre des bactéries spécifiques (comme Escherichia coli et Klebsiella) et la microstructure cérébrale.
2. Innovation méthodologique : L’étude a combiné le séquençage du gène 16S rRNA et le séquençage métagénomique, et a utilisé des données IRM cérébrales multimodales pour évaluer de manière exhaustive le développement cérébral.
3. Valeur applicative : Les résultats offrent de nouvelles perspectives pour la neuroprotection des prématurés, suggérant que la modulation du microbiote intestinal pourrait améliorer les résultats neurodéveloppementaux.

Autres informations utiles

Les limites de cette étude incluent une taille d’échantillon relativement petite, la multidimensionnalité des données sur le microbiote et les IRM cérébrales, ainsi que la complexité des analyses. De futures études avec des échantillons plus larges sont nécessaires pour valider ces résultats et explorer davantage les relations de causalité entre le microbiote intestinal et le développement cérébral. De plus, des analyses métabolomiques pourraient aider à mieux comprendre comment le microbiote intestinal influence le développement cérébral via les voies métaboliques.