Revumenib modifie le paysage thérapeutique des leucémies à réarrangement KMT2A

Contexte académique

La leucémie est une maladie maligne causée par des anomalies du système hématopoïétique, parmi lesquelles les leucémies à réarrangement KMT2A (KMT2A-rearranged, KMT2A-r) constituent un sous-type fréquent, notamment dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) chez les enfants et les adultes. Le réarrangement du gène KMT2A (lysine methyltransferase 2A gene) entraîne sa fusion avec plus de 100 gènes différents, formant des protéines de fusion KMT2A oncogènes. Ces protéines de fusion recrutent des complexes chromatiniens pour maintenir l’expression de gènes associés aux cellules souches (comme HOX et MEIS1), favorisant ainsi la leucémogenèse.

Menin est une protéine qui interagit avec KMT2A et est essentielle pour maintenir la fonction oncogène des protéines de fusion KMT2A. Par conséquent, les inhibiteurs ciblant l’interaction Menin-KMT2A sont considérés comme une stratégie thérapeutique potentielle. Ces dernières années, les inhibiteurs de Menin, en tant que nouvelle classe de petites molécules, sont devenus un sujet de recherche majeur dans le traitement des leucémies KMT2A-r.

Cet article, rédigé par Emily B. Heikamp et Scott A. Armstrong, a été publié le 7 novembre 2024 dans le Journal of Clinical Oncology (JCO). Il détaille les avancées révolutionnaires de l’inhibiteur de Menin, Revumenib, dans le traitement des leucémies KMT2A-r, et explore son potentiel dans d’autres types de leucémies.

Processus et résultats de la recherche

1. Mécanisme d’action des inhibiteurs de Menin

Les inhibiteurs de Menin perturbent l’interaction entre Menin et les protéines de fusion KMT2A, entraînant la dissociation de Menin et des protéines de fusion KMT2A de la chromatine, ce qui inhibe l’expression des gènes oncogènes. Revumenib est un inhibiteur des interactions protéine-protéine (protein-protein interaction inhibitor, PPI) qui se lie à Menin, empêchant compétitivement l’attachement de KMT2A. Ce mécanisme entraîne non seulement la répression des gènes oncogènes, mais aussi la différenciation des cellules leucémiques.

2. Études précliniques

Dans les études précliniques, Revumenib a montré une activité antileucémique significative dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients atteints de leucémie KMT2A-r. Les études ont montré que Revumenib pouvait éliminer efficacement les cellules leucémiques et induire leur différenciation. Ces résultats ont jeté les bases de la traduction clinique de Revumenib.

3. Essai clinique (AUGMENT-101)

AUGMENT-101 est un essai clinique de phase I/II portant sur les leucémies KMT2A-r, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de Revumenib. L’essai a inclus un grand nombre de patients ayant subi de multiples traitements et présentant une leucémie récidivante/réfractaire (relapsed/refractory, R/R). Les résultats ont montré un taux de réponse globale (overall response rate, ORR) de 63,2 % pour Revumenib, avec un taux de rémission complète (complete remission, CR) ou de rémission complète avec récupération hématologique partielle (CR with partial hematologic recovery, CRh) de 22,8 %. Il est à noter que de nombreux patients ayant atteint une CR ont ensuite subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (hematopoietic stem cell transplant, HSCT), offrant une possibilité de guérison.

4. Expression génique comme biomarqueur

Les chercheurs ont également évalué l’expression génique comme marqueur pharmacodynamique de la réponse à Revumenib. Les résultats ont montré que le traitement par Revumenib réprimait significativement les gènes cibles directs des protéines de fusion KMT2A (comme MEIS1, HOXA9, FLT3 et PBX3) et augmentait les marqueurs de différenciation myéloïde (comme CD11b, CD13 et CD14). Cependant, ces changements d’expression génique n’ont pas permis de distinguer efficacement les répondeurs des non-répondeurs.

5. Sécurité

Revumenib a montré un bon profil de sécurité, avec comme principal effet indésirable le syndrome de différenciation (differentiation syndrome), survenant chez environ 25 % des patients, dont un seul cas de grade 4. Tous les cas ont été traités avec succès par des corticostéroïdes et/ou de l’hydroxyurée.

Conclusion et signification

Revumenib, en tant que nouvel inhibiteur de Menin, a démontré une efficacité clinique significative dans le traitement des leucémies KMT2A-r. Son mécanisme d’action unique, en perturbant l’interaction Menin-KMT2A, inhibe l’expression des gènes oncogènes et favorise la différenciation des cellules leucémiques. Les résultats de l’essai AUGMENT-101 montrent que Revumenib offre non seulement une nouvelle option thérapeutique pour les patients récidivants/réfractaires, mais crée également les conditions pour des traitements curatifs ultérieurs (comme la greffe de cellules souches hématopoïétiques).

De plus, les inhibiteurs de Menin ont montré un potentiel thérapeutique dans d’autres types de leucémies (comme les leucémies à mutation NPM1 et à réarrangement NUP98). Bien que la monothérapie puisse être confrontée à des problèmes de résistance, les traitements combinés (comme avec des agents hypométhylants ou Venetoclax) pourraient améliorer encore l’efficacité.

Points forts de la recherche

1. Traitement révolutionnaire : Revumenib est le premier agent ciblé à montrer une efficacité significative dans les leucémies KMT2A-r, offrant un nouvel espoir aux patients récidivants/réfractaires.
2. Mécanisme d’action unique : En perturbant l’interaction Menin-KMT2A, Revumenib inhibe l’expression des gènes oncogènes et favorise la différenciation des cellules leucémiques.
3. Perspectives d’application étendues : Les inhibiteurs de Menin sont non seulement efficaces dans les leucémies KMT2A-r, mais pourraient également être utiles dans d’autres types de leucémies et certains cancers solides.
4. Potentiel des traitements combinés : Bien que la monothérapie puisse entraîner une résistance, les traitements combinés pourraient améliorer l’efficacité et offrir une guérison à long terme.

Perspectives futures

Bien que l’efficacité de Revumenib dans les leucémies KMT2A-r soit encourageante, les recherches futures devront résoudre les problèmes de résistance et explorer son application dans d’autres types de leucémies et cancers solides. De plus, les essais cliniques de traitements combinés sont en cours et pourraient bénéficier à un plus grand nombre de patients.

L’émergence de Revumenib marque un jalon important dans le domaine du traitement des leucémies, offrant de nouvelles options thérapeutiques et un espoir de guérison pour les patients.