La protéine contenant le domaine régulateur de l'ubiquitine X (UBX) 6 est essentielle pour l'induction de l'autophagie et le contrôle de l'inflammation dans les macrophages
Rôle clé de l’UBXN6 dans l’induction de l’autophagie et le contrôle de l’inflammation chez les macrophages
Introduction
Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense de l’organisme contre l’invasion de pathogènes et les réponses inflammatoires. Les monocytes et macrophages, principaux composants du système immunitaire inné, jouent un rôle clé dans les processus d’infection et d’inflammation. Cependant, un dysfonctionnement de ces cellules peut déclencher des réponses inflammatoires nuisibles. Par conséquent, comprendre les mécanismes par lesquels les monocytes et macrophages régulent l’inflammation et la réponse immunitaire innée est essentiel pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les infections et maladies inflammatoires telles que le sepsis. Bien que des progrès aient été faits dans ce domaine, les mécanismes équilibrant l’inflammation et l’immunité innée restent encore mal compris.
La protéostasie, un processus biologique vital pour maintenir l’équilibre des protéines, fait appel à plusieurs mécanismes, notamment l’autophagie, la dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique (ERAD) et la dégradation par le protéasome. L’autophagie est un processus lysosomal catabolique qui dégrade les agrégats protéiques et les organites endommagés, jouant ainsi un rôle crucial dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. Le processus ERAD, quant à lui, élimine les protéines mal repliées ou non repliées pour maintenir la protéostasie. La protéine valosine contenant p97 (VCP/p97), une ATPase intervenant dans diverses activités cellulaires, régule également l’autophagie, l’ERAD, l’expression génétique et la biogenèse des organites. L’UBXN6, un cofacteur qui interagit avec p97, est encore peu exploré quant à son rôle spécifique dans le système immunitaire inné.
Origine de la recherche
Cette étude a été menée par des chercheurs tels que Young Jae Kim, Sung-Gwon Lee, So Young Park et d’autres, affiliés à l’École de médecine de l’Université Chungnam National (Corée), au National Institutes of Health (États-Unis) et à d’autres instituts. Publiée le 23 octobre 2024 dans la revue Cellular & Molecular Immunology, l’étude est intitulée : “Ubiquitin regulatory X (UBX) domain-containing protein 6 is essential for autophagy induction and inflammation control in macrophages”.
Processus et Résultats de l’Étude
1. Augmentation de l’UBXN6 chez les patients atteints de sepsis
L’équipe a initialement réalisé une analyse de l’expression génique des cellules mononucléées sanguines périphériques (PBMC) de patients atteints de sepsis via séquençage de l’ARN. Les résultats montrent une augmentation significative de l’UBXN6 chez ces patients, qui est corrélée négativement à l’expression des gènes inflammatoires mais positivement à celle des gènes liés à l’autophagie comme FOXO3. Cela suggère que l’UBXN6 joue un rôle clé dans la régulation des réponses inflammatoires chez les patients atteints de sepsis.
2. La déficience en UBXN6 amplifie les réponses inflammatoires chez les macrophages
Pour approfondir le rôle de l’UBXN6, les chercheurs ont créé des modèles murins spécifiques à la lignée myéloïde avec une déficience en UBXN6. Les résultats montrent que les macrophages déficients exhibent une augmentation significative des réponses inflammatoires lorsqu’ils sont stimulés par du lipopolysaccharide (LPS). Par exemple, les niveaux des cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1β) et des chémokines (CCL3, CCL4) sont augmentés. En outre, les mitochondries de ces macrophages montrent un stress oxydatif accru, davantage de dysfonctionnements de l’autophagie et des anomalies des voies ERAD.
3. Régulation de l’autophagie et ERAD par UBXN6
L’équipe a démontré que la perte de l’UBXN6 compromet l’induction de l’autophagie dans les macrophages en réaction à divers stimuli (jeûne, LPS). Les macrophages déficients en UBXN6 montrent un nombre significativement réduit d’autophagosomes et des niveaux diminués de gènes ERAD essentiels comme SEL1L et SYVN1. Cette déficience aggrave également le stress oxydatif mitochondrial et exacerbe les réponses inflammatoires.
4. Régulation de la reprogrammation immunométabolique par UBXN6
Par des analyses métabolomiques, il a été révélé que l’absence de l’UBXN6 pousse les macrophages vers une glycolyse aérobie accrue, tout en augmentant les niveaux intracellulaires des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Ces changements métaboliques activent la voie mTOR, réduisant ainsi la translocation nucléaire de TFEB et perturbant la biogenèse lysosomale.
5. Rôle de l’UBXN6 dans la régulation de l’inflammation in vivo
Les expériences in vivo montrent que les souris déficientes en UBXN6 sont plus vulnérables à l’inflammation induite par le LPS, entraînant des taux élevés de mortalité et des réponses inflammatoires plus importantes dans plusieurs organes (poumons, rate). De plus, l’absence d’UBXN6 aggrave les dommages mitochondriaux dans le modèle de lésions pulmonaires aiguës, soulignant son rôle protecteur dans ces contextes.
Conclusion et Impact
Cette étude révèle le rôle crucial de l’UBXN6 dans la régulation de l’autophagie, de l’ERAD et des trajectoires métaboliques dans les macrophages. En maintenant l’homéostasie mitochondriale et en contrôlant les réponses inflammatoires, l’UBXN6 joue un rôle protecteur clé. Ces découvertes mettent en lumière une nouvelle cible potentielle pour le traitement du sepsis et d’autres maladies inflammatoires.
Points saillants de l’étude
- Augmentation de l’UBXN6 dans le sepsis : L’expression accrue d’UBXN6, associée à une réduction des marqueurs inflammatoires, reflète son rôle dans la modulation de l’inflammation systémique.
- UBXN6 et la régulation des réponses immunitaires : UBXN6 régule à la fois l’autophagie et la voie ERAD, protégeant ainsi contre le stress oxydatif mitochondrial et les réponses inflammatoires excessives.
- Reprogrammation métabolique via l’UBXN6 : L’absence d’UBXN6 favorise la glycolyse aérobie et la perturbation des niveaux intracellulaires d’acides aminés, exacerbant l’activation de la voie mTOR.
- Protection in vivo : L’UBXN6 joue un rôle central dans la limitation de l’inflammation et des dommages tissulaires, réduisant ainsi la mortalité liée au sepsis.
Valeur de la recherche
Cette étude non seulement identifie une nouvelle fonction de l’UBXN6 chez les macrophages, mais éclaire également les mécanismes pathogéniques sous-jacents au sepsis. En ciblant l’UBXN6, il pourrait être possible de développer des thérapies novatrices et efficaces pour traiter les affections inflammatoires et le sepsis.