Stratégie de ciblage de la voie de synthèse de la sérine/glycine dans le médulloblastome piloté par MYC

Contexte

Le médulloblastome (Medulloblastoma) est l’une des tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les enfants, représentant une proportion importante des décès par cancer pédiatrique. Sur la base des caractéristiques moléculaires, le médulloblastome est divisé en quatre sous-groupes principaux : WNT, SHH, Groupe 3 (MBGrp3) et Groupe 4 (MBGrp4). Parmi ceux-ci, le médulloblastome du Groupe 3 (MBGrp3) est fortement associé à l’amplification du gène c-MYC (MYC), et les patients ont un pronostic plus défavorable. Bien que la surexpression de MYC soit une caractéristique moléculaire importante du MBGrp3, les stratégies thérapeutiques visant directement MYC restent difficiles à mettre en œuvre. Par conséquent, la recherche de stratégies alternatives est devenue une priorité.

Les cellules tumorales pilotées par MYC présentent souvent une reprogrammation métabolique, en particulier une régulation à la hausse de la voie de synthèse de la sérine/glycine (Serine/Glycine Synthesis Pathway, SGP). Cette voie joue un rôle clé dans la prolifération et la survie des cellules tumorales. Cependant, les caractéristiques métaboliques du MBGrp3 piloté par MYC n’ont pas encore été suffisamment étudiées, offrant ainsi une opportunité pour explorer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Magretta Adiamah, Bethany Poole, Janet C. Lindsey et d’autres auteurs, issus de plusieurs institutions, dont le Wolfson Childhood Cancer Research Centre de l’Université de Newcastle au Royaume-Uni et l’Institut de recherche sur le cancer de Londres (ICR). L’article a été publié en ligne le 8 octobre 2024 dans la revue Neuro-Oncology, sous le titre MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma.

Méthodologie et résultats

1. Conception de l’étude et construction des modèles

L’équipe de recherche a d’abord construit trois modèles cellulaires de MBGrp3 dépendants de MYC : D425Med, HDMB03 et D283Med. Ces lignées cellulaires représentent respectivement les sous-types de MBGrp3 avec amplification et gain de MYC. En utilisant un système d’ARNsh inductible par la tétracycline, les chercheurs ont réalisé une suppression de MYC (Knockdown, KD) dans ces cellules pour étudier l’impact de MYC sur le métabolisme cellulaire.

2. Analyse du profil métabolique

Pour étudier l’impact de la suppression de MYC sur le métabolisme cellulaire, l’équipe a utilisé la spectroscopie RMN à haute résolution à l’angle magique (1H HRMAS) et la métabolomique résolue par isotopes stables (Stable Isotope-Resolved Metabolomics, SIRM). Grâce à ces techniques, les chercheurs ont détecté des changements dans les métabolites intracellulaires, en particulier ceux liés au métabolisme à un carbone, comme la glycine (Glycine).

Les résultats ont montré que la suppression de MYC entraînait une augmentation significative des niveaux de glycine, tandis que la synthèse de novo de la sérine (Serine) et de la glycine était réduite. Une analyse plus approfondie a révélé que la suppression de MYC diminuait l’expression et l’activité de la phosphoglycérate déshydrogénase (Phosphoglycerate Dehydrogenase, PHGDH), une enzyme limitante de la voie de synthèse de la sérine/glycine.

3. Inhibition pharmacologique de PHGDH

L’équipe a ensuite testé l’effet de l’inhibiteur de PHGDH, NCT-503, sur les cellules de MBGrp3 pilotées par MYC. Les résultats ont montré que les cellules surexprimant MYC étaient plus sensibles au NCT-503, tandis que les cellules avec suppression de MYC présentaient une sensibilité réduite à l’inhibition de PHGDH. Cela suggère que les cellules de MBGrp3 pilotées par MYC dépendent de la voie de synthèse de la sérine/glycine médiée par PHGDH pour maintenir leur capacité de prolifération.

4. Validation in vivo

Pour valider l’effet de l’inhibition de PHGDH in vivo, l’équipe a utilisé deux modèles murins : un modèle de xénogreffe sous-cutanée et un modèle de souris génétiquement modifiées (GEMM). Dans le modèle de xénogreffe sous-cutanée, le NCT-503 a significativement prolongé la survie des souris porteuses de tumeurs MBGrp3 avec amplification de MYC. Dans le modèle GEMM, le NCT-503 a également réduit de manière significative la charge tumorale et prolongé la survie des souris.

5. Analyse de la pertinence clinique

L’équipe a également analysé l’expression de PHGDH dans des échantillons de patients atteints de médulloblastome primaire. Les résultats ont montré que la surexpression de PHGDH était fortement corrélée à l’amplification de MYC et à un pronostic clinique plus défavorable. Cela indique que PHGDH est non seulement une cible thérapeutique potentielle pour le MBGrp3 piloté par MYC, mais pourrait également servir de marqueur pronostique.

Conclusion et implications

Cette étude révèle la dépendance des cellules de MBGrp3 pilotées par MYC vis-à-vis de la voie de synthèse de la sérine/glycine et démontre le potentiel thérapeutique de l’inhibition de PHGDH dans ce sous-type. Les résultats montrent que les inhibiteurs de PHGDH, comme le NCT-503, peuvent significativement ralentir la croissance des tumeurs MBGrp3 pilotées par MYC et prolonger la survie des souris. De plus, la surexpression de PHGDH est corrélée à l’amplification de MYC et à un pronostic clinique plus défavorable, soutenant davantage la valeur clinique de PHGDH en tant que cible thérapeutique.

Points forts de l’étude

1. Nouvelle cible thérapeutique : L’étude révèle pour la première fois la dépendance des cellules de MBGrp3 pilotées par MYC vis-à-vis de la voie de synthèse de la sérine/glycine et propose PHGDH comme cible thérapeutique potentielle.
2. Validation expérimentale à plusieurs niveaux : L’étude combine des expériences cellulaires in vitro, des analyses métabolomiques et des modèles murins in vivo pour valider de manière exhaustive l’efficacité thérapeutique de l’inhibition de PHGDH.
3. Pertinence clinique : En analysant des échantillons de patients, l’étude démontre que la surexpression de PHGDH est corrélée à l’amplification de MYC et à un pronostic plus défavorable, fournissant une base théorique pour les futurs essais cliniques.

Perspectives futures

Cette étude offre de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le MBGrp3 piloté par MYC, en particulier le développement et l’application d’inhibiteurs de PHGDH. Les recherches futures pourraient explorer l’utilisation combinée d’inhibiteurs de PHGDH avec d’autres agents chimiothérapeutiques pour améliorer l’efficacité du traitement. De plus, l’équipe recommande de valider l’efficacité des inhibiteurs de PHGDH dans des essais cliniques à plus grande échelle pour faciliter leur application clinique.