Marqueurs cliniques et génétiques de la toxicité vasculaire chez les patients atteints de glioblastome : enseignements de NRG Oncology RTOG-0825

Contexte académique

Le glioblastome (GBM) est une forme de cancer du cerveau hautement agressive, représentant près de 80 % des tumeurs cérébrales primaires malignes. Bien que le traitement standard inclue la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie, la survie des patients reste courte, avec une médiane de survie de 12 à 15 mois. Au cours du traitement, les toxicités vasculaires (telles que la thrombose et l’hypertension) sont des effets secondaires fréquents, pouvant entraîner une interruption du traitement ou le décès. En particulier, la thrombose est associée à une diminution de la survie des patients atteints de GBM, tandis que l’hypertension est liée à une survie sans progression et une survie globale plus longues. Par conséquent, l’identification des facteurs de risque de ces toxicités vasculaires est cruciale pour améliorer les décisions cliniques et les résultats thérapeutiques.

Cette étude vise à explorer les facteurs de risque de thrombose et d’hypertension chez les patients atteints de GBM pendant le traitement, en utilisant des marqueurs cliniques et génétiques, et à évaluer le rôle de ces marqueurs dans la prédiction des toxicités vasculaires.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Joshua D. Strauss, Mark R. Gilbert et plusieurs autres auteurs, issus de plusieurs institutions renommées aux États-Unis, notamment le Baylor College of Medicine, les National Institutes of Health et le MD Anderson Cancer Center. L’article a été publié en 2025 dans la revue Neuro-Oncology, sous le titre Clinical and genetic markers of vascular toxicity in glioblastoma patients: insights from NRG Oncology RTOG-0825.

Processus de recherche

Sujets et sources de données

Les données de cette étude proviennent de l’essai clinique RTOG-0825 de NRG Oncology, un essai de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, visant à évaluer l’efficacité du bévacizumab (Bevacizumab, Bev) en combinaison avec le traitement standard chez les patients atteints de GBM. L’étude a inclus 591 patients caucasiens non hispaniques atteints de GBM, dont 367 ont fourni des échantillons sanguins pour le génotypage.

Analyse des données cliniques

Les chercheurs ont d’abord analysé les données cliniques des patients, évaluant l’incidence de la thrombose et de l’hypertension ainsi que leur relation avec la survie des patients. La thrombose et l’hypertension ont été définies comme des événements de grade ≥ 2 selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 3.0. À l’aide d’analyses de régression univariées et multivariées, les chercheurs ont identifié les facteurs de risque cliniques associés à la thrombose et à l’hypertension.

Analyse d’association pangénomique (GWAS)

Une étude d’association pangénomique (GWAS) a été réalisée sur les 367 patients ayant fourni des échantillons sanguins, afin d’identifier les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés à la thrombose et à l’hypertension. Les chercheurs ont effectué un contrôle de qualité sur les données de génotypage, ne conservant que les échantillons avec un taux d’appel ≥ 95 %, une fréquence allélique mineure ≥ 5 % et respectant l’équilibre de Hardy-Weinberg. Le seuil de significativité pour la GWAS a été fixé à p ≤ 10^-7.

Combinaison des modèles cliniques et génétiques

Après avoir identifié les SNP associés à la thrombose et à l’hypertension, les chercheurs ont ajouté ces SNP en tant que variables d’effet dose SNP aux modèles de prédiction des risques cliniques, construisant ainsi les modèles génétiques finaux. La capacité prédictive des modèles a été évaluée par validation croisée 30 fois et par l’aire sous la courbe ROC (AUC).

Principaux résultats

Incidence de la thrombose et de l’hypertension

Parmi les 591 patients, 11 % ont développé une thrombose, 10 % une hypertension et 1 % les deux toxicités vasculaires. Le temps médian jusqu’à la thrombose était de 85 jours après la résection tumorale, et jusqu’à l’hypertension de 115 jours.

Analyse de survie

La survie des patients hypertendus était significativement plus longue que celle des patients non hypertendus (médiane de survie globale : 25,72 mois vs 15,47 mois, p = 0,002). En revanche, la survie des patients ayant développé une thrombose ne différait pas significativement de celle des patients sans thrombose (médiane de survie globale : 14,03 mois vs 16,13 mois, p = 0,20).

Modèles de risque clinique

Le modèle de risque clinique pour la thrombose a montré que l’utilisation de corticostéroïdes (OR : 3,22, p = 0,01), le nombre absolu de neutrophiles (ANC, OR : 1,009, p = 0,01) et la surface corporelle (BSA, OR : 5,719, p = 0,002) étaient des facteurs de risque significatifs. Dans le modèle de risque clinique pour l’hypertension, l’utilisation de bévacizumab était le seul facteur prédictif significatif (OR : 2,45, p = 0,003).

Modèles génétiques

Le modèle génétique pour la thrombose a inclus 3 SNP (situés sur les chromosomes 4, 7 et 18), dont l’effet dose a significativement augmenté le risque de thrombose (OR : 3,79, p < 0,0001). Le modèle génétique pour l’hypertension a inclus 6 SNP (situés sur les chromosomes 2, 6, 9, 10, 12 et 13), dont l’effet dose a significativement augmenté le risque d’hypertension (OR : 4,44, p < 0,0001). Le modèle génétique était supérieur au modèle clinique pour prédire l’hypertension (AUC : 0,820 vs 0,614, p = 0,06).

Conclusion et signification

Cette étude a réussi à construire des modèles prédictifs des toxicités vasculaires chez les patients atteints de GBM en combinant des marqueurs cliniques et génétiques. Les résultats montrent que l’utilisation de corticostéroïdes et la surface corporelle sont des facteurs de risque importants pour la thrombose, tandis que les variants génétiques jouent un rôle significatif dans la prédiction de l’hypertension. De plus, l’hypertension est associée à une survie prolongée chez les patients atteints de GBM, suggérant qu’elle pourrait être un marqueur pronostique favorable.

L’originalité de cette étude réside dans l’intégration des marqueurs génétiques dans les modèles de prédiction des toxicités vasculaires chez les patients atteints de GBM, révélant l’importance des variants génétiques dans la prédiction de l’hypertension. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour le traitement personnalisé des patients atteints de GBM et fournissent des indications précieuses pour l’utilisation du bévacizumab dans d’autres cancers.

Valeur de la recherche

Cette étude fournit des bases scientifiques importantes pour la gestion des toxicités vasculaires chez les patients atteints de GBM, en particulier grâce à l’utilisation de marqueurs génétiques pour prédire le risque d’hypertension, ce qui pourrait offrir de nouveaux outils pour les décisions cliniques. De plus, les résultats suggèrent que l’hypertension associée au traitement par bévacizumab pourrait ne pas être directement causée par le médicament, mais plutôt liée au fond génétique du patient, une découverte qui a des implications importantes pour l’utilisation du bévacizumab dans d’autres cancers.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que l’utilisation de corticostéroïdes est associée à une augmentation significative du risque de thrombose, suggérant que leur utilisation chez les patients atteints de GBM devrait être prudente, avec une possible considération de traitements anticoagulants préventifs. En outre, l’étude souligne l’importance de la collecte d’échantillons biologiques dans les essais cliniques pour permettre des analyses génétiques futures.

Grâce à cette étude, les chercheurs ont non seulement fourni de nouvelles perspectives pour la gestion des toxicités vasculaires chez les patients atteints de GBM,