Le S100β plasmatique comme marqueur prédictif de la pathologie et du déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer

Contexte académique

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est la forme la plus courante de démence, caractérisée par des dépôts de plaques amyloïdes-β (Aβ) et une agrégation de la protéine tau hyperphosphorylée. Ces changements pathologiques entraînent un déclin cognitif progressif chez les patients, souvent détecté cliniquement plusieurs années après l’apparition de la pathologie. Bien que plus de 140 interventions soient actuellement testées dans plus de 180 essais cliniques sur l’AD, seuls sept médicaments sont approuvés par la FDA pour les patients atteints d’AD. Parmi eux, des médicaments comme le donépézil, la galantamine, la rivastigmine et la mémantine offrent des améliorations cognitives modestes, mais ces effets s’estompent après 6 à 12 mois. Récemment, des anticorps ciblant l’Aβ (comme l’aducanumab, le lecanemab et le donanemab) ont montré des progrès dans la réduction de la pathologie Aβ et le ralentissement du déclin cognitif, mais ces traitements peuvent provoquer des effets secondaires tels que des œdèmes cérébraux et des microhémorragies, et leur efficacité doit encore être validée sur des cohortes plus larges.

Le diagnostic précoce est crucial pour les patients atteints d’AD, mais il manque actuellement des biomarqueurs non invasifs pour détecter la pathologie de l’AD et prédire le déclin cognitif. Récemment, la dysfonction de la barrière hémato-encéphalique (Blood-Brain Barrier, BBB) a été identifiée comme une caractéristique précoce et importante de l’AD. La dysfonction de la BBB est étroitement liée à la neurodégénérescence et au déclin cognitif, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints d’AD précoce. Ainsi, l’étude des marqueurs de dysfonction de la BBB pourrait fournir de nouveaux outils pour le diagnostic précoce de l’AD.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Geetika Nehra, Bryan J. Maloney, Rebecca R. Smith et d’autres chercheurs issus de plusieurs institutions de l’Université du Kentucky (University of Kentucky), notamment le Sanders-Brown Center on Aging et le Département de pharmacologie et sciences nutritionnelles. L’article a été publié en 2025 dans la revue Fluids and Barriers of the CNS sous le titre Plasma S100β is a predictor for pathology and cognitive decline in Alzheimer’s disease.

Méthodologie et résultats de l’étude

1. Sujets et traitement des échantillons

L’étude a utilisé des échantillons de tissus cérébraux post-mortem et de plasma provenant de 19 participants du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de l’Université du Kentucky (UK-ADRC), dont 9 individus cognitivement normaux (Cognitively Normal Individuals, CNI) et 10 patients atteints de démence AD. Tous les patients AD avaient une pathologie neuropathologique AD sévère confirmée lors de l’autopsie. Les échantillons de plasma ont été prélevés dans les deux ans précédant l’autopsie. Les échantillons de tissus cérébraux ont été utilisés pour quantifier les niveaux d’Aβ40, d’Aβ42 et de tau, et pour analyser l’expression des protéines liées à l’unité neurovasculaire par immunohistochimie.

2. Méthodes expérimentales

• Analyse de la pathologie Aβ et tau : Les niveaux d’Aβ40, d’Aβ42 et de tau dans les tissus cérébraux ont été quantifiés par ELISA (dosage immuno-enzymatique). Les sections de tissus cérébraux ont été clarifiées à l’aide du système X-clarity™ et imagées par microscopie confocale pour analyser les diamètres des microvaisseaux et la couverture immunoréactive.
• Mesure des diamètres des microvaisseaux : Les sections de tissus cérébraux clarifiées ont été immunocolorées avec des anticorps spécifiques au collagène IV (Col-IV), au récepteur β du facteur dérivé des plaquettes (PDGFRβ), au facteur von Willebrand (vWF), au transporteur de glucose 1 (GLUT-1) et à la fibrine, afin de mesurer les diamètres des microvaisseaux.
• Analyse de l’expression des protéines de jonction serrée : L’expression des protéines de jonction serrée (comme la claudine-5, ZO-1 et VCAM-1) dans les microvaisseaux cérébraux a été analysée par immunocoloration et par le système Jess™ de Western blot automatisé.
• Analyse des biomarqueurs plasmatiques : Les niveaux plasmatiques de S100β, des métalloprotéinases matricielles (MMP)-2 et MMP-9, et de l’énolase spécifique des neurones (NSE) ont été quantifiés par ELISA.

3. Résultats principaux

• Pathologie Aβ et tau : Les niveaux d’Aβ40 et d’Aβ42 dans les tissus cérébraux des patients AD étaient significativement plus élevés que ceux des CNI, et le nombre de plaques Aβ et d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) était également significativement accru. Les niveaux d’Aβ40 dans les tissus cérébraux des patients AD étaient 4,2 fois plus élevés que ceux des CNI (p = 0,022), tandis que les niveaux d’Aβ42 étaient 1,4 fois plus élevés (p = 0,380).
• Diamètres des microvaisseaux : Aucune différence significative n’a été observée dans les diamètres des microvaisseaux entre les tissus cérébraux des patients AD et des CNI. Cependant, les diamètres des microvaisseaux marqués par le Col-IV étaient légèrement réduits chez les patients AD et corrélés négativement avec le stade de Braak, les niveaux d’Aβ40 et les scores de plaques neuritiques (NP).
• Expression des protéines de jonction serrée : Aucune différence significative n’a été observée dans les niveaux d’expression de la claudine-5, de ZO-1 et de VCAM-1 dans les microvaisseaux cérébraux des patients AD et des CNI.
• Biomarqueurs plasmatiques : Les niveaux plasmatiques de S100β chez les patients AD étaient 12,4 fois plus élevés que ceux des CNI (p < 0,0001), tandis que les niveaux de NSE étaient réduits de moitié (p = 0,007). De plus, les niveaux plasmatiques de MMP-9 chez les patients AD étaient 2,4 fois plus élevés que ceux des CNI (p = 0,030), tandis que les niveaux de MMP-2 étaient réduits de 1,2 fois (p = 0,003).

4. Conclusion

L’étude montre que les niveaux plasmatiques de S100β sont étroitement liés à la pathologie de l’AD et au déclin cognitif, suggérant que ce biomarqueur pourrait être utilisé pour le diagnostic précoce de l’AD. De plus, l’augmentation des niveaux de MMP-9 et la diminution des niveaux de NSE dans le plasma sont également associées à la pathologie de l’AD. Ces découvertes offrent de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic précoce de l’AD et ouvrent la voie à des recherches supplémentaires sur le rôle du S100β plasmatique dans la pathologie de l’AD.

Points forts de l’étude

• S100β plasmatique comme marqueur prédictif de l’AD : L’étude révèle que les niveaux plasmatiques de S100β sont fortement corrélés à la pathologie de l’AD et au déclin cognitif, suggérant son utilité comme biomarqueur de diagnostic précoce.
• Analyse multi-marqueurs : L’étude ne se concentre pas sur un seul marqueur, mais analyse plusieurs biomarqueurs plasmatiques (comme MMP-2, MMP-9 et NSE) pour évaluer de manière exhaustive la pathologie de l’AD.
• Technique d’imagerie des tissus cérébraux clarifiés : L’étude utilise le système X-clarity™ pour clarifier les tissus cérébraux et analyse les diamètres des microvaisseaux par microscopie confocale, fournissant des informations détaillées sur la structure vasculaire.

Importance de l’étude

Cette étude fournit de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic précoce de l’AD, en particulier le S100β plasmatique. En combinant plusieurs biomarqueurs plasmatiques, il pourrait être possible de développer des outils de diagnostic plus sensibles pour l’AD. De plus, l’étude met en lumière le rôle important de la dysfonction de la BBB dans la pathologie de l’AD, ouvrant de nouvelles perspectives pour la recherche sur les mécanismes de la maladie.

Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que les niveaux d’IBA-1 (un marqueur de la microglie) étaient significativement augmentés dans les tissus cérébraux des patients AD, suggérant un rôle important de la neuroinflammation dans la pathologie de l’AD. Cette découverte offre de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes de la neuroinflammation dans l’AD.