Un “nanoconteneur” à libération de médicament contrôlée par lumière/pH atténue l’hypoxie tumorale pour une chimiothérapie, une thérapie photodynamique et une thérapie chimiodynamique synergiques renforcées

Contexte académique

Dans le traitement clinique du cancer, la chimiothérapie et la radiothérapie présentent de nombreuses limitations, telles que la résistance aux médicaments, un traitement incomplet et des récidives périodiques. Pour surmonter ces inconvénients, les chercheurs ont développé plusieurs stratégies alternatives, notamment la thérapie combinée multimodale, qui peut compléter d’autres thérapies pour améliorer l’efficacité du traitement des tumeurs. La thérapie photodynamique (PDT) est une stratégie thérapeutique oxydative typique qui utilise un agent photosensibilisant activé par la lumière et l’oxygène ambiant (O₂) pour produire des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques, tuant ainsi les cellules cancéreuses. La PDT, en raison de sa nature non invasive, de son effet rapide et de sa contrôlabilité à la demande, présente des avantages significatifs dans le traitement des tumeurs primaires. Cependant, le microenvironnement hypoxique des tumeurs limite la génération de ROS pendant la PDT, ce qui restreint l’application de la PDT dans le traitement du cancer.

Le β-lapachone (LPC) est un nouvel agent chimiothérapeutique qui inhibe la prolifération des cellules tumorales en interagissant directement avec la topoisomérase 1. Cependant, la capacité du LPC à générer du peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) dépend de la teneur en oxygène dans la tumeur. Les cellules tumorales consomment de grandes quantités d’oxygène pour faciliter une prolifération cellulaire rapide, entraînant un microenvironnement hypoxique à long terme, ce qui limite considérablement l’efficacité de la PDT et de l’effet antitumoral du LPC. Par conséquent, l’amélioration de l’environnement hypoxique des tumeurs est une condition préalable pour garantir l’efficacité du traitement combiné de la PDT et de la chimiothérapie.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Shihe Liu, Xin Zhang, Zhimin Bai et d’autres chercheurs provenant de plusieurs laboratoires de l’Université de Yanshan, notamment le Laboratoire clé de chimie appliquée du Hebei et le Laboratoire clé de nanobiotechnologie du Hebei. L’étude a été publiée en ligne le 19 octobre 2024 dans la revue Bio-design and Manufacturing, avec le DOI 10.1007/s42242-024-00310-5.

Processus de recherche

1. Conception et synthèse du système de délivrance de médicaments nanométriques

Les chercheurs ont conçu un système de délivrance de médicaments contrôlé par lumière/pH basé sur un réseau de coordination poreux (PCN), nommé LPC@PCN@PDA/Fe³⁺-AS1411 (LPPFA). Ce système a été construit en chargeant le β-lapachone (LPC) dans le cadre PCN (Mn), en recouvrant sa surface de polydopamine (PDA), et en modifiant finalement l’aptamère AS1411 et l’ion ferrique (Fe³⁺).

• Synthèse du PCN (Mn) : Le PCN (Mn) a été synthétisé par une méthode solvothermale, en dissolvant du chlorure de manganèse tétrahydraté (MnCl₂·4H₂O) et de la tétra(4-carboxyphenyl)porphyrine (TCPP) dans du diméthylformamide (DMF), en ajoutant de l’acide acétique, et en réagissant à 150°C pendant 12 heures pour obtenir un précipité noir.
• Chargement du LPC : Le PCN (Mn) a été mélangé avec le LPC dans de l’éthanol, et l’efficacité d’encapsulation et la charge médicamenteuse du LPC ont été déterminées par centrifugation et spectroscopie UV.
• Préparation de la couche de PDA : Une couche de PDA a été formée sur la surface du LPC@PCN par polymérisation oxydative de la dopamine, empêchant la fuite du médicament pendant le transport.
• Modification avec Fe³⁺ et AS1411 : L’ion Fe³⁺ et l’aptamère AS1411 ont été successivement modifiés sur la surface de la PDA par des réactions de chélation et d’amide, formant ainsi les nanoparticules LPPFA finales.

2. Caractérisation des nanoparticules

Les chercheurs ont caractérisé en détail la morphologie, la taille et le potentiel de surface des nanoparticules par microscopie électronique à transmission (TEM), diffusion dynamique de la lumière (DLS) et spectroscopie UV-Vis. Les résultats ont montré que les nanoparticules LPPFA avaient une structure sphérique uniforme, une taille d’environ 160 nm, et une bonne dispersibilité et stabilité.

3. Évaluation des propriétés photothermiques

Les chercheurs ont évalué les propriétés de conversion photothermique des LPPFA. Sous irradiation laser infrarouge à 808 nm, la température de la solution de LPPFA est passée rapidement de 25°C à 52°C, montrant une excellente efficacité de conversion photothermique. De plus, les LPPFA ont maintenu des performances photothermiques stables après plusieurs irradiations laser, indiquant une bonne stabilité photothermique.

4. Étude du comportement de libération du médicament

Les chercheurs ont étudié le comportement de libération du médicament des LPPFA dans différentes conditions de pH et d’irradiation laser. Les résultats ont montré que dans un environnement acide (pH=5.5), le taux de libération du LPC était significativement plus élevé que dans un environnement neutre (pH=7.4). De plus, l’irradiation laser à 808 nm a encore favorisé la libération du LPC, indiquant que les LPPFA avaient des propriétés de libération de médicament à double réponse au pH et à la lumière.

5. Évaluation des performances photodynamiques et chimiodynamiques

Les chercheurs ont évalué les performances photodynamiques et chimiodynamiques des LPPFA par la méthode d’élimination du DPBF et la sonde fluorescente DCFH-DA. Les résultats ont montré que les LPPFA pouvaient générer de grandes quantités de ROS sous irradiation laser à 660 nm, et que la présence de Fe³⁺ renforçait encore la génération de ROS, indiquant un excellent effet thérapeutique photodynamique et chimiodynamique.

6. Expériences cellulaires

Les chercheurs ont évalué l’effet inhibiteur des LPPFA sur les cellules tumorales par des tests CCK-8, des mesures du potentiel membranaire mitochondrial et des tests d’apoptose. Les résultats ont montré que les LPPFA sous irradiation laser à 808 nm et 660 nm pouvaient significativement inhiber la prolifération des cellules tumorales et induire l’apoptose.

7. Expériences animales

Les chercheurs ont évalué l’effet antitumoral in vivo des LPPFA dans un modèle de cancer du col de l’utérus chez la souris. Les résultats ont montré que les LPPFA sous irradiation laser à 808 nm et 660 nm pouvaient significativement inhiber la croissance tumorale, sans toxicité apparente pour les fonctions hépatiques et rénales des souris.

Résultats principaux

1. Synthèse et caractérisation des nanoparticules : Les nanoparticules LPPFA ont été synthétisées avec succès, et leur morphologie, taille et potentiel de surface ont été caractérisés en détail.
2. Propriétés photothermiques : Les LPPFA ont montré une excellente efficacité de conversion photothermique et une stabilité sous irradiation laser à 808 nm.
3. Comportement de libération du médicament : Les LPPFA ont montré une libération rapide du LPC dans un environnement acide et sous irradiation laser.
4. Performances photodynamiques et chimiodynamiques : Les LPPFA ont généré de grandes quantités de ROS sous irradiation laser à 660 nm, avec une génération renforcée par la présence de Fe³⁺.
5. Expériences cellulaires : Les LPPFA ont significativement inhibé la prolifération des cellules tumorales et induit l’apoptose sous irradiation laser à 808 nm et 660 nm.
6. Expériences animales : Les LPPFA ont significativement inhibé la croissance tumorale in vivo, sans toxicité apparente pour les fonctions hépatiques et rénales.

Conclusion

Cette étude a réussi à développer une plateforme de délivrance de médicaments nanométriques à double réponse lumière/pH, capable d’améliorer efficacement l’environnement hypoxique des tumeurs et d’atteindre un effet synergique renforcé de la PDT, de la CDT et de la chimiothérapie. Les nanoparticules LPPFA présentent une excellente ciblage tumoral, des propriétés de conversion photothermique et de libération de médicament, inhibant significativement la croissance tumorale sans toxicité apparente pour les tissus normaux. Cette étude offre de nouvelles perspectives pour le développement de plateformes nanothérapeutiques multifonctionnelles intelligentes.

Points forts de la recherche

1. Thérapie combinée multimodale : Les nanoparticules LPPFA peuvent réaliser simultanément une thérapie synergique de la PDT, de la CDT et de la chimiothérapie, améliorant significativement l’effet antitumoral.
2. Double réponse lumière/pH : Les nanoparticules LPPFA peuvent libérer rapidement le médicament dans un environnement acide et sous irradiation laser, améliorant la ciblabilité et l’efficacité thérapeutique.
3. Excellente biocompatibilité : Les nanoparticules LPPFA ne présentent pas de toxicité apparente pour les tissus normaux, offrant une bonne sécurité biologique.