Analyse pharmacogénomique de l’hétérogénéité in vivo du cancer du foie : Rapport d’étude basé sur une biobanque de grande ampleur d’organoïdes

Contexte académique

Le cancer du foie primaire (Primary Liver Cancer, PLC) est la troisième cause de mortalité liée au cancer dans le monde, comprenant principalement le carcinome hépatocellulaire (Hepatocellular Carcinoma, HCC), le cholangiocarcinome intra-hépatique (Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC) et un type mixte de carcinome hépatocellulaire-cholangiocarcinome (Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma, CHC). En raison de son hétérogénéité, le traitement précis du cancer du foie primaire présente des défis majeurs. Des études antérieures ont montré que l’hétérogénéité génomique des différentes zones du cancer du foie influence considérablement la sensibilité aux médicaments, entraînant des échecs thérapeutiques.

Les organoïdes dérivés de patients (Patient-Derived Organoids, PDOs) se sont avérés être de puissants outils pour modéliser l’hétérogénéité tumorale et étudier la sensibilité aux médicaments. Cependant, les études précédentes impliquant des organoïdes de cancer du foie étaient limitées par le nombre d’échantillons et l’absence d’échantillons multi-régionaux. Par conséquent, cette étude vise à établir une biobanque PLC comprenant 399 organoïdes provenant de 144 patients atteints de cancer du foie, à analyser systématiquement l’hétérogénéité génomique et phénotypique de la PLC, à sélectionner des médicaments pertinents sur le plan clinique, et à révéler les mécanismes de résistance aux médicaments pour offrir de nouvelles perspectives sur le traitement précis du cancer du foie.

Sources de recherche et chercheurs

Cette étude a été réalisée par Hui Yang, Jinghui Cheng et leurs collaborateurs du Centre de recherche translationnelle sur le cancer de l’Hôpital Peking University First Hospital. L’article a été publié le 8 avril 2024 dans la revue « Cancer Cell » par Elsevier Inc. Les auteurs correspondants incluent Jiangong Zhang de l’Hôpital universitaire affilié de l’Université de Zhengzhou et de l’Hôpital du cancer de la province du Henan, Jianmin Wu de l’Hôpital Peking University First Hospital ainsi que Ning Zhang. L’article est en libre accès (Open Access).

Détails du processus de recherche

a) Flux de travail de la recherche

1. Échantillonnage multi-régional et culture d’organoïdes : Des échantillons de tissu provenant de plusieurs zones ont été récoltés à partir de 144 patients atteints de cancer du foie. Au total, 522 zones de tumeurs primaires, 6 zones de métastases hépatiques et 30 zones de tissus hépatiques adjacents ont été collectées, menant à l’établissement réussi de 399 organoïdes tumoraux (taux de succès de 75,6 %) et de 12 organoïdes normaux.

2. Séquençage du génome et du transcriptome : Le séquençage de l’exome entier (Whole-Exome Sequencing, WES) et le séquençage ARN (RNA-Seq) ont été réalisés sur 99 paires d’organoïdes et leurs tissus tumoraux d’origine (provenant de 36 patients). De plus, le RNA-Seq et le dépistage des médicaments ont été réalisés sur 255 organoïdes pour développer des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux médicaments.

3. Dépistage des médicaments et comparaison : Sept médicaments cliniquement pertinents pour le cancer du foie ont été testés sur 376 organoïdes, et leur concentration inhibitrice médiane (IC50) et la surface sous la courbe normalisée (Normalized Area Under the Curve, AUC) ont été calculées.

4. Analyse des caractéristiques et révélation des mécanismes de résistance : Les méthodes d’apprentissage automatique ont été utilisées pour analyser la réponse aux médicaments, découvrir et valider les biomarqueurs de l’expression multigénique associés à la sensibilité aux médicaments, incluant c-Jun comme facteur médiateur principal de la résistance au lenvatinib.

b) Résultats de la recherche

1. La biobanque d’organoïdes reproduit les caractéristiques histologiques, génomiques et transcriptomiques du cancer du foie : L’analyse des marqueurs histologiques a montré que les organoïdes reflétaient fidèlement les caractéristiques des HCC (marqueurs Heppar1/AFP) et des ICC (marqueurs Krt19/EpCAM). Le séquençage de l’exome entier a montré une haute concordance des mutations somatiques entre les organoïdes et les tumeurs primaires (taux de concordance médian de 87,5 %), conservant la plupart des mutations clonales et sous-clonales des gènes associés au cancer du foie. L’analyse RNA-Seq a également révélé une forte corrélation entre les organoïdes et les tissus tumoraux au niveau transcriptomique.

2. L’analyse multi-région des organoïdes révèle l’hétérogénéité génomique et ses fonctions dans le cancer du foie : Les organoïdes de 32 patients ont montré une hétérogénéité génomique significative. L’arbre phylogénétique construit à l’aide de l’algorithme de parcimonie maximum a mis en évidence des événements mutés typiques comme TP53, RB1, AXIN1 et CCND1. Une hétérogénéité génomique élevée a été associée à un pronostic patient défavorable et à une sensibilité réduite aux médicaments.

3. Le dépistage des médicaments prédit la réponse des patients et révèle l’hétérogénéité in vivo de la sensibilité aux médicaments : Les résultats du dépistage de sept médicaments ont montré une haute concordance entre la sensibilité des patients aux médicaments et la réponse clinique, validant la valeur prédictive du dépistage basé sur les organoïdes. De plus, les résultats du dépistage des médicaments ont été confirmés dans des modèles xénogreffés d’organoïdes implantés.

4. Développement des biomarqueurs de l’expression multigénique associés à la sensibilité aux médicaments : L’analyse par apprentissage automatique a permis de développer et de valider des biomarqueurs d’expression multigénique prédictifs de la réponse à quatre médicaments anticancéreux, incluant le lenvatinib, le sorafenib, le regorafenib et l’apatinib, avec une haute précision prédictive.

5. La résistance au lenvatinib médiée par c-Jun et ses voies de signalisation associées : c-Jun régule la résistance au lenvatinib via les voies de signalisation JNK et β-catenin. La réduction de l’expression du gène c-Jun rétablit la sensibilité des organoïdes résistants. Un composé PKUF-01, combinant l’inhibiteur de c-Jun veratramine et le lenvatinib, a été développé et a significativement augmenté l’efficacité du traitement.

c) Conclusions et significations de la recherche

Cette étude, en établissant une biobanque d’organoïdes de grande ampleur pour le cancer du foie, reproduit fidèlement l’hétérogénéité génomique et phénotypique du cancer du foie, fournissant une ressource précieuse pour le traitement précis de ce cancer. Les biomarqueurs d’expression multigénique développés offrent de nouvelles stratégies pour prédire la sensibilité aux médicaments chez les patients, avec un potentiel d’application clinique. De plus, la révélation des mécanismes de résistance au lenvatinib médiés par c-Jun fournit une base théorique pour la conception de thérapies combinées.

d) Points forts de la recherche

• Développement d’une biobanque d’organoïdes de grande ampleur pour le cancer du foie, dévoilant systématiquement l’hétérogénéité in vivo de ce cancer.
• Utilisation de la pharmacogénomique et des méthodes d’apprentissage automatique pour développer et valider des biomarqueurs multigéniques prédictifs de la réponse au traitement du cancer du foie.
• Identification de c-Jun comme médiateur clé de la résistance au lenvatinib et révélation de ses mécanismes via les voies de signalisation JNK et β-catenin.
• Synthèse d’un composé PKUF-01 susceptible d’améliorer significativement l’efficacité du traitement au lenvatinib.

e) Autres informations précieuses

• La recherche établit un lien entre la sensibilité aux médicaments et l’hétérogénéité génomique, révélant la résistance aux médicaments causée par l’hétérogénéité du cancer du foie.
• La combinaison de l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase anti-angiogenèse (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) ouvre de nouvelles perspectives pour les thérapies combinées futures.

Résumé

Cette étude révèle systématiquement l’hétérogénéité génomique et la sensibilité aux médicaments du cancer du foie, développe des biomarqueurs multigéniques prédictifs de la réponse aux médicaments, et découvre de nouveaux mécanismes de résistance au lenvatinib. Ces résultats fournissent des ressources précieuses et un soutien théorique pour le traitement précis du cancer du foie. Des validations cliniques supplémentaires sont nécessaires pour faire progresser la mise en œuvre de stratégies de traitement personnalisées.