La dérégulation épigénétique intrinsèque des cellules tumorales façonne l'hétérogénéité des fibroblastes associés au cancer pour soutenir métaboliquement le cancer du pancréas

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La dysrégulation épigénétique intrinsèque des cellules tumorales façonne l’hétérogénéité des fibroblastes associés au cancer pour soutenir métaboliquement le cancer du pancréas

Les auteurs Ningning Niu, Qingchen Xu, Wang Zheng, …, Kurong Jiang, Fengshi Yu, et Xuejing Xu ont publié un article intitulé “La dysrégulation épigénétique intrinsèque des cellules tumorales façonne l’hétérogénéité des fibroblastes associés au cancer pour soutenir métaboliquement le cancer du pancréas”, paru le 13 mai 2024 dans Cancer Cell. Cet article détaille comment la perte interne de SETD2 dans les cellules tumorales conduit à une reprogrammation épigénétique et à l’activation de la voie de signalisation BMP, orientant les fibroblastes associés au cancer (cancer-associated fibroblasts, CAFs) vers un sous-groupe riche en lipides, fournissant ainsi le carburant métabolique aux cellules tumorales et promouvant la progression de la tumeur.

Contexte académique

Le cancer du pancréas, en particulier l’adénocarcinome canalaire pancréatique (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC), est l’une des tumeurs solides les plus mortelles, dont les causes pathogéniques impliquent des modifications moléculaires des cellules tumorales et des changements dans le microenvironnement tumoral (tumor microenvironment, TME). Les CAFs abondants dans le TME jouent un rôle crucial dans le démarrage tumoral, la métastase, la reprogrammation métabolique, l’évasion immunitaire et la résistance aux médicaments. Cependant, l’impact des mutations génétiques et de la dysrégulation épigénétique intrinsèques des cellules tumorales sur l’hétérogénéité et la fonction des CAFs reste inconnu. SETD2, en tant que méthyltransférase H3K36 clé de l’histone, muté ou absent dans divers cancers, revêt une signification profonde pour l’élaboration de thérapies personnalisées.

Source de la recherche

Cette recherche a été réalisée par Ningning Niu, Qingchen Xu, Wang Zheng et leur équipe, composée de membres de la Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, de l’Hôpital First Affiliated de Xi’an Jiaotong University à Shaanxi, de l’Hôpital First Affiliated de Nanjing Medical University et de la Tongji University, avec une publication le 13 mai 2024 dans Cancer Cell.

Processus de recherche

La recherche a d’abord utilisé l’analyse d’enrichissement de jeux de gènes (Gene Set Enrichment Analysis, GSEA) pour explorer l’absence de SETD2 et son rôle dans le métabolisme tumoral. Ensuite, la technologie de séquençage ARN monocellulaire (scRNA-seq) a été utilisée pour identifier un sous-groupe de CAFs riches en lipides dans un modèle murin, ces CAFs transportant les lipides via ABCA8A pour alimenter la phosphorylation oxydative mitochondriale (oxphos) des cellules tumorales.

  1. Analyse d’enrichissement de jeux de gènes : L’analyse des bases de données TCGA et QCMG a révélé qu’en présence d’une double absence de SETD2 et mutation KRAS, l’oxphos était remarquablement renforcée dans le cancer du pancréas.

  2. Séquençage ARN monocellulaire : La perte de SETD2 dans les tumeurs pancréatiques murines a confirmé l’augmentation de l’oxphos, montrant par une analyse UMAP plusieurs clusters cellulaires comprenant des cellules acineuses et canalaires marquées, ainsi que des CAFs.

  3. Identification des CAFs riches en lipides : Le marquage ABCA8A a montré que les CAFs riches en lipides augmentaient de manière significative dans les tumeurs pancréatiques sans SETD2, et que ces CAFs fournissaient des lipides nécessaires à la demande métabolique oxphos des cellules tumorales. En particulier, l’analyse de jeux de gènes a révélé que ces CAFs étaient enrichis en oxphos, en métabolisme lipidique et autres voies métaboliques.

  4. Mécanisme de transport lipidique : Le rôle clé d’ABCA8A dans le transport lipidique a été vérifié par des expériences de co-culture et de traçage par pulse lipidique, confirmant que les CAF surexprimant ABCA8A pouvaient efficacement transmettre les lipides aux cellules tumorales, stimulant ainsi leur métabolisme oxphos.

Principaux résultats

  1. Renforcement de l’oxphos : Le renforcissement de l’oxphos a été observé dans les tumeurs pancréatiques sans SETD2, phénomène confirmé par le séquençage monocellulaire.

  2. Sous-groupe des CAFs riches en lipides : Les CAFs marquées par ABCA8A augmentaient en nombre dans le contexte de perte de SETD2 et supportaient l’oxphos des cellules tumorales via des caractéristiques métaboliques lipidique.

  3. Protéine clé dans le processus de transport lipidique : ABCA8A a été identifiée comme jouant un rôle crucial dans le processus de transport lipidique, transférant les lipides via des particules de haute densité (HDL) aux cellules tumorales pour leur croissance.

  4. Analyse de pertinence clinique : Chez les patients humains atteints de cancer du pancréas (hPDAC), une faible expression de h3k36me3 était fortement corrélée à une plus grande proportion de CAFs abca8+fap+ et à une augmentation de l’oxphos des cellules tumorales.

Conclusion et signification

Cette recherche révèle les mécanismes par lesquels la dysrégulation épigénétique des cellules tumorales reprogramme l’hétérogénéité des CAFs pour répondre aux besoins métaboliques des tumeurs, soulignant le rôle clé de la perte de SETD2 dans la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas, et suggère que les thérapies ciblées sur l’oxphos pourraient offrir de nouvelles perspectives de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas.

Points forts de la recherche

  1. Révélation de l’impact de la dysrégulation épigénétique sur les CAFs : Cette étude est la première à révéler systématiquement comment la perte de SETD2 conduit à des dépôts anormaux de h3k27ac entraînant la différenciation des CAFs en un sous-groupe riche en lipides.

  2. Identification et caractérisation d’un nouveau sous-groupe de CAFs : Grâce à la technologie scRNA-seq, un sous-groupe de CAFs riche en lipides a été identifié et caractérisé, dévoilant son importance dans le métabolisme tumoral.

  3. Proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques : Les résultats de la recherche indiquent que des thérapies ciblant l’oxphos pourraient être particulièrement efficaces pour les patients atteints de cancer du pancréas avec perte de SETD2, offrant une nouvelle voie pour le traitement clinique futur.

Autres informations pertinentes

Les données et le code de recherche peuvent être consultés via le lien suivant https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.005. Les méthodes expérimentales détaillées et les analyses statistiques sont décrites plus en détail dans l’annexe. Cette recherche a été soutenue par plusieurs fonds scientifiques et a utilisé des ressources essentielles de laboratoires et de pathologie, remerciant tous les participants pour leurs contributions et collaborations.

Cette étude approfondit notre compréhension de la régulation métabolique du cancer du pancréas et du microenvironnement tumoral, offrant des perspectives potentielles pour remodeler le paysage clinique du traitement du cancer du pancréas futur.