Corrélation entre p-tau217 et neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer et effets de l’immunothérapie ciblant p-tau217 sur la tauopathie chez les souris

Introduction

La perte neuronale est un problème central dans la maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD), mais jusqu’à présent, aucune thérapie n’a pu arrêter les dégénérescences neuronales liées à l’AD. Tau est une protéine associée aux microtubules, principalement exprimée dans les neurones, régulant l’agrégation et la stabilité des microtubules. Dans le système nerveux central, l’agrégation anormale de tau est un marqueur pathologique de plusieurs maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer (tauopathies). Bien que tau soit considéré comme jouant un rôle clé dans la neurodégénérescence liée à l’AD, les formes spécifiques et les mécanismes restent peu clairs.

Récemment, Zhang et al. ont rapporté dans une étude publiée dans Neuron qu’ils ont développé un anticorps monoclonal (mAb2a7) ciblant la phosphorylation au site 217 de la protéine tau humaine (p-tau217) et ont observé que les niveaux de p-tau217 étaient corrélés positivement avec l’atrophie cérébrale et les troubles cognitifs chez les patients AD. En utilisant un traitement immunitaire passif sur un modèle murin de tauopathie ps19, les chercheurs ont découvert que mAb2a7 pouvait réduire de manière significative la pathologie et l’agrégation de tau, améliorer la perte neuronale, et même restaurer les fonctions cérébrales. Cette découverte offre une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la neurodégénérescence liée à l’AD.

Contexte de l’étude

p-tau217 est élevé dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma à un stade précoce du développement de l’AD et est plus étroitement associé à la déposition de tau dans le cerveau AD. Les recherches montrent également que les différentes formes de phosphorylation de tau varient considérablement à différents stades de l’AD, mais les inférences clés ne sont pas encore complètement élucidées. À l’inverse, la suppression de tau entraîne des symptômes parkinsoniens chez la souris et une résistance à l’insuline cérébrale, suggérant que les fonctions physiologiques de tau sont irremplaçables. Ainsi, cibler spécifiquement les formes pathologiques ou neurotoxiques de tau pourrait offrir une solution thérapeutique aux tauopathies, et le ciblage des formes hautement phosphorylées de tau pourrait être une approche prometteuse.

Méthodes de recherche

Cette étude a été réalisée par Denghong Zhang, Wei Zhang, Chen Ming et al., affiliée au Centre de neurosciences de l’Hôpital affilié n° 1 de l’Université de Xiamen, au Département de neurologie de l’Hôpital Tangdu, à la Faculté des sciences de la santé de l’Université de Macao, à l’Institut des neurosciences et des maladies de l’Université médicale de Chongqing, et à l’Hôpital affilié de l’Université médicale du Fujian, parmi d’autres institutions. L’article a été publié dans le journal Neuron en 2024.

Les chercheurs ont développé un anticorps monoclonal (mAb2a7) spécifiquement ciblé sur p-tau217, vérifiant sa spécificité et son affinité pour p-tau217 à l’aide de méthodes telles que la coloration par immunofluorescence (IF) et l’analyse par immunoblot (IB). Ils ont également évalué l’efficacité du traitement immunitaire passif sur un modèle murin de tauopathie ps19. De plus, les chercheurs ont comparé les effets de l’anticorps mAb2a7 et de l’anticorps ciblant le tau total (13g4) sur les fonctions cérébrales et la pathologie tau.

Validation de la spécificité et de l’affinité des anticorps

Les chercheurs ont d’abord généré des anticorps monoclonaux murins ciblant le peptide phosphorylé tau217 (p-tau217) et ont identifié un clone IgG2b, mAb2a7. Par analyse de résonance plasmonique de surface (SPR), ils ont vérifié la haute affinité de mAb2a7 pour le peptide p-tau217 et une réactivité croisée extrêmement faible. L’analyse IB a en outre montré que mAb2a7 pouvait reconnaître la protéine tau humaine dans le cerveau des souris transgéniques tau ps19, mais pas la protéine tau des souris sauvages.

Méthodes de traitement immunitaire passif

Pour tester si mAb2a7 pouvait réguler la neurodégénérescence et l’accumulation de pathologie tau chez les souris ps19, les chercheurs ont administré mAb2a7 par voie intranasale (IN) et intraveineuse (IV) aux souris. Les résultats ont montré que l’administration IN était plus efficace que la voie IV pour délivrer l’anticorps au cerveau des souris, et que mAb2a7 se liait principalement à tau, tandis que l’anticorps administré par voie IV se trouvait principalement sous forme libre. Des tests ELISA sur des échantillons cérébraux et plasmatiques à différents intervalles après une dose unique de mAb2a7 ont confirmé que l’administration IN était particulièrement adaptée aux traitements immunitaires des maladies cérébrales.

Évaluation des effets thérapeutiques

Les chercheurs ont découvert que le traitement avec mAb2a7 réduisait significativement la pathologie et l’agrégation de tau dans le cerveau des souris ps19, diminuait l’apoptose neuronale et l’atrophie cérébrale associées à tau, et ramenait les niveaux de fonctions cognitives et comportementales des souris infectées à la normale. En particulier, divers tests comportementaux, tels que le test en champ ouvert, le test de la tige rotative et le test du labyrinthe aquatique de Morris, ont démontré que mAb2a7 pouvait restaurer les fonctions cognitives et motrices des souris.

De plus, les chercheurs ont analysé en détail l’effet de l’anticorps sur la restauration de l’homéostasie des protéines chez les souris. Les analyses protéomiques ont montré que le traitement par mAb2a7 rétablissait l’expression des protéines impliquées dans la fonction synaptique et l’activité neuronale, et diminuait l’expression des protéines associées au stress oxydatif et à l’apoptose. Ces résultats suggèrent que la progression de la maladie d’Alzheimer pourrait être due à une perturbation de l’homéostasie des protéines causée par l’accumulation de pathologie tau, et que mAb2a7 fournit une protection en rétablissant l’équilibre protéique.

Les chercheurs ont également comparé les effets thérapeutiques de l’anticorps ciblant le tau total 13g4 et ont trouvé que, bien que 13g4 puisse également réduire la pathologie tau et la neurodégénérescence, il entraînait des troubles moteurs évidents chez les souris, suggérant que le ciblage sélectif des formes spécifiques de tau pourrait avoir moins d’effets secondaires.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude a une grande importance scientifique et clinique pour le traitement de l’AD. Premièrement, en ciblant des formes spécifiques de phosphorylation de tau plutôt que la protéine tau totale, elle propose une approche thérapeutique plus précise et pourrait réduire les effets secondaires associés à une diminution globale des niveaux de tau. Deuxièmement, les chercheurs ont validé l’efficacité et la sécurité de l’immunothérapie ciblant le tau hautement phosphorylé chez des animaux expérimentaux, fournissant un support solide pour les essais cliniques ultérieurs.

L’étude démontre également que la voie intranasale est une stratégie efficace pour délivrer des anticorps au cerveau, comparée à la voie intraveineuse traditionnelle, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour les traitements des maladies cérébrales. Cette recherche montre qu’une stratégie ciblée et précise, combinée à des moyens de délivrance efficaces, pourrait offrir des solutions pour traiter la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives associées, améliorant ainsi la qualité de vie des patients.

Cette étude fournit non seulement une cible thérapeutique potentielle pour la neurodégénérescence liée à l’AD, mais présente également une stratégie efficace de thérapie immunitaire ciblée pour les maladies cérébrales, avec une valeur scientifique et clinique significative.