Phasique/Tonique Gliale GABA pour une Adaptation Olfactive et Vieillissement Neuronal

Neurologie Médecine fondamentale Sciences de la vie Médecine Biochimie
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Introduction de Contexte

L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau, régulant l’activité et la plasticité neuronales par le biais de deux modes différents - phasique et tonique. Cependant, la compréhension des mécanismes de transmission et des fonctions physiologiques du GABA dans les cellules gliales reste limitée. Les cellules gliales, en particulier les astrocytes, peuvent réguler l’homéostasie synaptique et moduler le comportement en libérant des gliotransmetteurs tels que le GABA, le glutamate, la D-sérine et l’ATP. Cependant, bien que des études aient montré que les cellules gliales peuvent synthétiser et libérer du GABA pour maintenir l’équilibre excitation-inhibition neuronale, les mécanismes spécifiques restent incomplets.

Pour explorer davantage cette question, cette étude a choisi le nématode modèle Caenorhabditis elegans dont le système nerveux se compose de seulement 302 neurones et 56 cellules gliales, similaires dans leur origine, développement, morphologie et fonction aux cellules gliales des mammifères. L’étude s’est concentrée sur les cellules gliales AMSH (Amphid Sheath) et leur régulation des neurones ASH (Amphid Single Cilium), en explorant l’impact de la transmission gliale du GABA sur l’adaptation olfactive et le vieillissement neuronal.

Source de la Publication

Cet article, rédigé par Hankui Cheng, Du Chen, Xiao Li et d’autres chercheurs de l’Institut des Sciences Cérébrales et de la Médecine du Cerveau de la Faculté de Médecine de l’Université de Zhejiang, est publié dans l’édition du 1er mai 2024 de la revue Neuron (vol. 112, pages 1473-1486). L’auteur principal à contacter est Lijun Kang à kanglijun@zju.edu.cn.

Détails de l’Étude

Processus Expérimental

Dans cette étude, les auteurs utilisent une série de techniques expérimentales précises pour révéler le rôle du signal GABA dans les cellules gliales AMSH sur les neurones ASH :

  1. Sélection génétique et création de mutants :

    • Par une sélection génétique, les chercheurs ont découvert que le GABA se diffuse par les canaux anioniques Bestrophin-9/-13/-14 dans les cellules gliales AMSH, activant principalement les récepteurs GABAB métabotropiques (GBB-1) dans les neurones adjacents ASH.
    • Ils ont créé et validé une série de mutants dépourvus de gènes de synthèse du GABA (comme unc-25) et des souches interférées par ARN (RNAi) pour analyser le rôle du GABA dans la transmission glie-neurone.

  2. Imagerie calcique :

    • L’utilisation de l’imagerie calcique pour enregistrer les réponses calciques des neurones ASH afin d’évaluer les changements d’excitabilité pendant le vieillissement.

  3. Test comportemental :

    • Par des tests d’évitement olfactif induits par l’octanol-1 pour évaluer l’adaptation olfactive des nématodes vieillissants à différents stades. Il a été observé que les réponses comportementales et physiologiques à l’octanol-1 et à l’IAA diffèrent de manière significative dans différentes conditions.

  4. Analyse morphologique :

    • Observation au microscope des structures perlées formées dans les dendrites des neurones ASH pour évaluer les changements morphologiques liés au vieillissement. Ces structures perlées augmentent de manière significative avec l’âge des nématodes, particulièrement celles avec des lésions sombres et non GFP, suggérant une possible association avec l’apoptose.

  5. Expériences de restauration génique spécifique :

    • En rétablissant les gènes pertinents (comme unc-25, Bestrophins, etc.) dans les cellules gliales AMSH mutants, ils ont évalué leur rôle dans la régulation des neurones ASH.

Résultats Principaux

  1. Régulation du vieillissement par le GABA :

    • Une hyperexcitabilité des neurones ASH a été observée dans les mutants unc-25 et Bestrophin. La restauration des gènes unc-25 ou Bestrophins a atténué cette hyperexcitabilité, indiquant que le GABA régule l’excitabilité des neurones ASH et le vieillissement.

  2. Régulation de l’adaptation olfactive par le GABA :

    • Le GABA libéré par les vésicules déclenchées par le calcium (UNC-47/VGAT), plutôt que par les canaux Bestrophins, joue un rôle crucial dans l’adaptation olfactive des neurones ASH.

  3. Différence de fonctions récepteur :

    • Les récepteurs GABAB métabotropiques (GBB-1) régulent principalement le vieillissement des neurones ASH, tandis que les récepteurs GABAA ionotropiques (LGC-38) sont impliqués dans l’adaptation olfactive des neurones ASH.

  4. Impact sur la morphologie des neurones ASH :

    • Pendant le vieillissement, la perte du signal GABA entraîne une augmentation significative des structures perlées dans les dendrites des neurones ASH, un phénomène qui peut être inversé en rétablissant l’expression de unc-25 dans les cellules gliales AMSH.

Conclusions de l’Étude

En déchiffrant les mécanismes de transmission du GABA entre les cellules gliales AMSH et les neurones ASH, l’étude révèle les différents rôles du GABA dans l’adaptation olfactive à court terme et le vieillissement neuronal à long terme chez les nématodes. Cette recherche offre une nouvelle perspective pour comprendre le rôle des cellules gliales dans la fonction neuronale et propose des cibles potentielles pour le développement de stratégies visant à promouvoir un vieillissement sain et l’homéostasie neuronale.

Points Forts de la Recherche

  1. Transmission du GABA en double mode :

    • La recherche révèle pour la première fois deux modes de libération du GABA par les cellules gliales (phasique et tonique) jouant des rôles différents dans la régulation de l’adaptation neuronale et du vieillissement.

  2. Mécanismes d’interaction glie-neurone :

    • Par des sélections génétiques et des manipulations géniques spécifiques, la recherche clarifie comment les cellules gliales libèrent du GABA par différentes voies et activent différemment les récepteurs des neurones voisins, offrant une nouvelle perspective pour comprendre l’équilibre excitation-inhibition dans les réseaux neuronaux.

  3. Effet neuroprotecteur :

    • La recherche montre que la libération tonique de GABA peut protéger les neurones ASH contre l’hyperexcitabilité et les lésions dégénératives dues au vieillissement, ouvrant de nouvelles voies pour l’étude des maladies neurodégénératives.

  4. Applications potentielles :

    • La régulation de la transmission GABAergique entre les cellules gliales et les neurones est proposée comme une stratégie prometteuse pour promouvoir un vieillissement sain et maintenir l’homéostasie neuronale, portant une grande valeur scientifique appliquée.

Cette étude met en lumière la complexité des interactions glie-neurone et leur rôle clé dans le maintien de la stabilité du système nerveux, représentant une avancée significative dans le domaine des neurosciences.