L'acide valérénique atténue l'hypertrophie myocardique pathologique en favorisant l'utilisation de multiples substrats dans le métabolisme énergétique mitochondrial

Sciences de la vie Système cardiovasculaire Médecine Biochimie
Acide valérénique Hypertrophie myocardique pathologique Métabolisme des acides gras Axe pyruvate-lactate Voie PPARα

Contexte Académique

L’hypertrophie myocardique pathologique (Pathological Myocardial Hypertrophy, PMH) est une réponse adaptative du cœur à divers facteurs pathologiques, mais son développement à long terme conduit finalement à l’insuffisance cardiaque (Heart Failure, HF). Bien que la pathogenèse de la PMH soit relativement bien comprise, le taux de mortalité reste élevé, nécessitant de nouvelles cibles thérapeutiques ou stratégies pour prévenir la HF. Les troubles du métabolisme énergétique sont considérés comme l’une des principales causes de la PMH, et la modulation pharmacologique du métabolisme est considérée comme une nouvelle approche thérapeutique visant à améliorer l’efficacité cardiaque, à réduire le déficit énergétique et à améliorer la fonction du cœur défaillant.

Dans le métabolisme énergétique cardiaque, la phosphorylation oxydative mitochondriale est la principale source d’ATP pour maintenir la contraction cardiaque. Les acides gras (Fatty Acids, FAs) sont le substrat le plus utilisé par le cœur, fournissant 70 % des besoins en ATP. Cependant, au cours du développement de la PMH, un déséquilibre entre la demande et l’approvisionnement énergétique est observé, se manifestant par une réduction de l’oxydation des acides gras (Fatty Acid Oxidation, FAO) et une augmentation de la glycolyse. De plus, des études récentes ont montré que l’axe pyruvate-lactate (Pyruvate-Lactate Axis) joue un rôle crucial dans la progression de la PMH. La réduction de l’oxydation du pyruvate et l’efflux excessif de lactate aggravent la PMH. Par conséquent, améliorer l’utilisation de multiples substrats par le myocarde pourrait aider à ralentir la progression de la HF.

Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-alpha (Peroxisome Proliferating Activated Receptor-α, PPARα) est un facteur de transcription nucléaire considéré comme un régulateur clé du métabolisme énergétique et une cible potentielle pour le traitement de la HF. Le PPARα peut directement réguler l’expression des gènes impliqués dans le transport des acides gras et l’oxydation des acides gras mitochondriaux dans les cardiomyocytes. De plus, le PPARα peut réguler négativement la glycolyse et diminuer l’expression des gènes liés à la glycolyse. Actuellement, les agonistes du PPARα (comme les fibrates) sont utilisés pour traiter l’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie, mais leur monothérapie peut entraîner une série d’effets secondaires, tels que des troubles gastro-intestinaux, des troubles du sommeil et des douleurs musculaires. Par conséquent, le développement d’agonistes du PPARα plus sûrs revêt une grande importance.

L’acide valérénique (Valerenic Acid, VA) est le principal composant actif de la valériane (Valeriana Officinalis L.) et a démontré un potentiel dans la modulation du système cardiovasculaire. Des études antérieures ont montré que l’extrait de valériane peut améliorer les lésions d’ischémie-reperfusion myocardique en inhibant la peroxydation lipidique et réduire le risque d’arythmies induites par l’insuffisance cardiaque. De plus, le VA a un effet hypotenseur, mais son efficacité thérapeutique sur la PMH et ses mécanismes restent mal définis. Sur cette base, cette étude vise à explorer les effets protecteurs du VA sur la PMH et ses mécanismes.

Source de l’Article

Cette étude a été réalisée par une équipe de recherche de l’Université de Médecine Chinoise de Beijing (Beijing University of Chinese Medicine), avec comme principaux auteurs Tiantian Liu, Xu Chen, Qianbin Sun, entre autres. L’article a été publié en 2025 dans le Journal of Advanced Research (Volume 68, pages 241-256). La recherche a été financée par la Fondation Nationale des Sciences Naturelles de Chine (numéros de projet : 82222075, 82374420, 82174364, 82174215).

Procédure et Résultats de la Recherche

1. Effet du VA sur l’atténuation de la PMH induite par l’ISO

L’étude a d’abord construit un modèle murin de PMH induite par l’isoprotérénol (Isoproterenol, ISO). Les souris ont été divisées en groupe témoin (Sham), groupe modèle (ISO), groupe traitement à faible dose de VA (0.5 mg/kg), groupe traitement à haute dose de VA (2 mg/kg) et groupe contrôle positif avec fibrate (Fenofibrate). L’échocardiographie a évalué la fonction cardiaque, montrant que le VA et le Fenofibrate ont tous deux significativement amélioré l’hypertrophie cardiaque et les dommages fonctionnels induits par l’ISO (P < 0.05). De plus, le traitement par le VA a significativement réduit l’hypertrophie des cardiomyocytes et la fibrose myocardique induites par l’ISO.

Dans les expériences cellulaires, un modèle d’hypertrophie des cardiomyocytes H9c2 induite par l’ISO a été utilisé. Il a été constaté que le VA, à des concentrations comprises entre 1 et 10 μM, inhibe significativement l’hypertrophie cellulaire induite par l’ISO et réduit l’expression des marqueurs d’hypertrophie cardiaque (ANP, BNP, MYH7).

2. Le VA régule le métabolisme énergétique via la voie PPARα

L’observation par microscopie électronique a révélé que la stimulation par l’ISO provoque des dommages structurels aux mitochondries des cardiomyocytes, et le traitement par le VA améliore significativement la structure mitochondriale et réduit l’accumulation de gouttelettes lipidiques. Le VA augmente également significativement la teneur en ATP et réduit les niveaux plasmatiques d’acides gras non estérifiés (NEFA), de triglycérides (TG) et de cholestérol LDL (LDL-C). De plus, le VA inhibe la glycolyse induite par l’ISO et réduit les niveaux de lactate.

Les expériences de pharmacologie réseau ont montré que la voie de signalisation PPAR pourrait être la voie clé par laquelle le VA exerce ses effets anti-hypertrophiques. Le VA augmente significativement l’expression du PPARα et des gènes liés à l’oxydation des acides gras (tels que CD36, CPT1A, EHHAHD), tout en inhibant les gènes liés à la glycolyse (tels que ENO1, PDK4). De plus, le VA atténue également la PMH en inhibant les facteurs inflammatoires (comme IL-6, IL-1β, TNF-α).

3. Le VA agit comme un activateur direct du PPARα via la liaison à F273

Les simulations de dynamique moléculaire (Molecular Dynamics, MD) et les expériences de résonance plasmonique de surface (Surface Plasmon Resonance, SPR) ont montré que le VA se lie au site F273 du PPARα, avec une valeur KD de 5 × 10⁻⁷ M, indiquant que le VA pourrait agir comme un ligand direct du PPARα.

4. Le VA régule l’axe pyruvate-lactate

L’étude a révélé que la suppression du PPARα (si-PPARα) entraîne une augmentation significative de la teneur en lactate dans les cellules H9c2, et que le traitement par le VA réduit significativement la teneur en lactate et favorise l’oxydation du pyruvate. De plus, le VA inhibe l’expression de la lactate déshydrogénase A (LDHA) et du transporteur de monocarboxylate 4 (MCT4), améliorant ainsi l’équilibre de l’axe pyruvate-lactate.

Conclusion et Signification

Cette étude démontre que le VA, en activant la voie PPARα, favorise l’oxydation des acides gras, inhibe la glycolyse et améliore le métabolisme énergétique mitochondrial, atténuant ainsi significativement l’hypertrophie myocardique pathologique induite par l’ISO. Le VA, en tant que nouvel agoniste du PPARα, présente un potentiel thérapeutique pour le traitement de la PMH et de la HF. De plus, le VA module l’axe pyruvate-lactate, favorisant l’oxydation du pyruvate, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement des désordres du métabolisme énergétique cardiaque.

Points Forts de la Recherche

  1. Découverte inédite du VA comme activateur du PPARα pour atténuer la PMH : Le VA, en se liant directement au PPARα, augmente l’expression des gènes liés à l’oxydation des acides gras, inhibe la glycolyse et améliore le métabolisme énergétique myocardique.
  2. Révélation du rôle du VA dans la régulation de l’axe pyruvate-lactate : Le VA, en inhibant la LDHA et le MCT4, favorise l’oxydation du pyruvate, améliorant ainsi les désordres du métabolisme énergétique cardiaque.
  3. Innovation méthodologique : L’étude combine pharmacologie réseau, simulations de dynamique moléculaire et expériences SPR pour élucider les mécanismes d’action du VA.

Autres Informations Utiles

Cette étude fournit une base théorique pour le développement et l’application clinique du VA. De plus, elle offre de nouvelles références pour la conception d’agonistes du PPARα, possédant une valeur scientifique et applicative significative.