Contexte académique et problématique

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) est un cancer extrêmement agressif, avec un taux de survie à cinq ans très faible, principalement en raison d’un diagnostic tardif et d’options de traitement limitées. Environ 95 % des patients atteints de PDAC présentent des mutations du gène KRAS, la mutation KRAS-G12D étant la plus fréquente. Bien que les mutations KRAS aient longtemps été considérées comme des cibles “indruggables”, des inhibiteurs récents ciblant la mutation KRAS-G12C (comme l’Adagrasib) ont marqué une avancée, et l’inhibiteur MRTX1133 ciblant KRAS-G12D est en cours de développement clinique. Cependant, la résistance au MRTX1133 reste un défi dans le traitement du PDAC. Cette étude vise à élucider les mécanismes moléculaires de la résistance à l’inhibiteur KRAS-G12D MRTX1133 et à proposer des solutions potentielles.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée conjointement par Changfeng Li, Yuanda Liu, Chang Liu et d’autres auteurs, issus respectivement du Centre d’Endoscopie de l’Hôpital d’Union Chine-Japon de l’Université de Jilin, du Laboratoire DAMP du Troisième Hôpital Affilié de l’Université Médicale de Guangzhou, du Département d’Oncologie du Deuxième Hôpital Xiangya de l’Université Centrale du Sud et du Département de Chirurgie du Centre Médical Southwestern de l’Université du Texas. L’article a été publié le 29 janvier 2025 dans la revue Science Translational Medicine, sous le titre “Age-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer”.

Déroulement et résultats de l’étude

Déroulement de l’étude

1. Analyse de la corrélation entre la résistance et l’expression d’AGER
   Les chercheurs ont implanté des lignées cellulaires de PDAC humaines (PANC-1 et PANC 04.03) dans des souris immunodéficientes (NSG). Une fois que les tumeurs ont atteint 150-250 mm³, les souris ont été traitées avec MRTX1133 ou un traitement témoin pendant trois semaines. Les résultats ont montré que 53,3 % des souris du groupe PANC-1 étaient sensibles au MRTX1133, tandis que 46,7 % présentaient une résistance. L’analyse de l’expression de l’ARNm a révélé une augmentation significative de l’expression d’AGER (récepteur spécifique des produits terminaux de glycation avancée) dans les tumeurs résistantes. Ce résultat a été confirmé dans les modèles PANC-1, PANC 04.03 et les modèles murins KPC.

2. Mécanisme de la résistance au MRTX1133 médiée par AGER
   Pour vérifier le rôle d’AGER dans la résistance, les chercheurs ont surexprimé AGER (AGERki) dans les cellules PANC 04.03, constatant que ces cellules étaient résistantes au MRTX1133 in vitro et in vivo. À l’inverse, la suppression d’AGER par CRISPR-Cas9 a significativement augmenté la sensibilité des cellules PANC-1 au MRTX1133. Des expériences supplémentaires ont montré qu’AGER interagit avec Diaphanous-related Formin 1 (Diaph1), activant la macropinocytose dépendante de Rac1, favorisant ainsi l’absorption d’acides aminés et la synthèse du glutathion (GSH), un antioxydant, entraînant la résistance au MRTX1133.

3. Relation entre la macropinocytose et la synthèse de GSH
   Les chercheurs ont observé que les tumeurs résistantes traitées avec MRTX1133 présentaient une absorption accrue de dextran marqué par fluorescence (FITC-dextran), indiquant une augmentation de la macropinocytose. En inhibant la macropinocytose (avec EIPA) ou en bloquant l’interaction AGER-Diaph1 (avec RAGE229), l’activité anticancéreuse de MRTX1133 était significativement renforcée. De plus, il a été démontré que la macropinocytose favorise la synthèse de GSH en absorbant l’albumine sérique (BSA), et que la production de GSH inhibe l’apoptose, augmentant ainsi la résistance.

4. Impact des régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques sur l’expression d’AGER et l’efficacité du MRTX1133
   Dans les modèles de régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques, l’expression d’AGER était significativement augmentée, et l’efficacité du MRTX1133 était réduite. Chez les souris diabétiques induites par un régime hyperlipidique, la suppression d’AGER a restauré l’efficacité du MRTX1133. Cette découverte révèle que les régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques modulent l’expression d’AGER, influençant ainsi l’efficacité du MRTX1133.

5. Traitement combiné ciblant la macropinocytose dépendante d’AGER
   Dans les modèles de xénogreffes dérivées de patients atteints de PDAC (PDX) et les modèles murins KPC, le traitement combiné de MRTX1133 avec RAGE229 ou EIPA a significativement amélioré l’efficacité anticancéreuse et prolongé la survie des souris. En outre, le traitement combiné a induit la libération de la protéine de groupe de haute mobilité B1 (HMGB1), activant la réponse immunitaire antitumorale des cellules CD8+ T.

Résultats principaux et liens logiques

• Expression d’AGER et résistance : L’étude a d’abord confirmé in vivo l’expression élevée d’AGER dans les tumeurs résistantes au MRTX1133, puis a validé le rôle direct d’AGER dans la résistance par CRISPR-Cas9 et des expériences de surexpression.
  
• Complexe AGER-Diaph1 et macropinocytose : AGER interagit avec Diaph1, activant la macropinocytose dépendante de Rac1, favorisant l’absorption d’acides aminés et la synthèse de GSH, ce qui inhibe l’apoptose.
  
• Lien entre la macropinocytose et la synthèse de GSH : En inhibant la macropinocytose ou la synthèse de GSH, l’efficacité du MRTX1133 est significativement améliorée, indiquant que la macropinocytose est un mécanisme clé de la résistance.
  
• Régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques et résistance dépendante d’AGER : Les expériences sur les régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques ont révélé que les facteurs environnementaux (comme l’obésité et le diabète) augmentent l’expression d’AGER, exacerbant ainsi la résistance au MRTX1133.
  
• Potentiel du traitement combiné : Le traitement combiné de MRTX1133 avec RAGE229 ou EIPA améliore non seulement l’efficacité anticancéreuse, mais active également la réponse immunitaire antitumorale en induisant la libération de HMGB1.

Conclusion et signification

Cette étude révèle un nouveau mécanisme de résistance à l’inhibiteur KRAS-G12D MRTX1133, impliquant la macropinocytose dépendante d’AGER. En ciblant le complexe AGER-Diaph1 ou en inhibant la macropinocytose, les chercheurs proposent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance dans le PDAC. De plus, l’étude met en lumière comment les régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques augmentent l’expression d’AGER, influençant l’efficacité du MRTX1133, fournissant ainsi des informations cruciales pour le traitement des patients atteints de maladies métaboliques. Cette étude a une valeur scientifique importante et offre de nouvelles perspectives pour le traitement clinique du PDAC.

Points forts de l’étude

1. Révélation d’un nouveau mécanisme de résistance : Découverte pour la première fois de la macropinocytose dépendante d’AGER comme mécanisme clé de la résistance à l’inhibiteur KRAS-G12D MRTX1133.
   
2. Valeur potentielle du traitement ciblé : L’inhibition du complexe AGER-Diaph1 ou de la macropinocytose peut significativement améliorer l’efficacité du MRTX1133, offrant une nouvelle cible pour le traitement du PDAC.
   
3. Impact des facteurs environnementaux : L’étude révèle comment les régimes hyperglycémiques et hyperlipidiques augmentent l’expression d’AGER, influençant l’efficacité du MRTX1133, ce qui est crucial pour le traitement des patients atteints de maladies métaboliques.
   
4. Activation de la réponse immunitaire : Le traitement combiné induit la libération de HMGB1, activant la réponse immunitaire antitumorale des cellules CD8+ T, offrant une nouvelle approche pour l’immunothérapie du PDAC.

Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que la macropinocytose dépendante d’AGER ne se limite pas à l’inhibiteur KRAS-G12D, mais pourrait également jouer un rôle dans l’inhibiteur KRAS-G12C et d’autres traitements ciblés. De plus, les techniques de criblage à haut débit et d’édition génétique utilisées dans cette étude fournissent un support méthodologique important pour les futures recherches sur le cancer.