La Zinc-alpha2-glycoprotéine module la pression artérielle en régulant la reprogrammation du métabolisme lipidique rénal médiée par l'excrétion urinaire de Na+ dans l'hypertension

Contexte de la recherche

L’hypertension est l’un des problèmes de santé les plus courants et les plus graves à l’échelle mondiale, en raison de sa prévalence élevée et de son lien étroit avec l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et d’accidents vasculaires cérébraux. Bien que la pathogenèse de l’hypertension soit complexe et implique plusieurs organes ou systèmes (comme les reins, les artères, la microcirculation, le cœur et le système nerveux central), des recherches récentes ont montré que les adipokines jouent un rôle important dans la régulation de la pression artérielle. La zinc-alpha2-glycoprotéine (ZAG) est une glycoprotéine multifonctionnelle, initialement identifiée comme une adipokine, principalement sécrétée par les adipocytes. Cependant, la ZAG est également exprimée dans d’autres cellules (comme les cellules épithéliales) et est présente dans le sérum et d’autres fluides corporels. Bien que le rôle de la ZAG dans les troubles métaboliques ait été étudié, son mécanisme précis dans l’hypertension reste mal compris.

Cette étude vise à explorer le rôle de la ZAG dans l’hypertension, en particulier son mécanisme d’action via la reprogrammation du métabolisme lipidique rénal, influençant ainsi l’excrétion urinaire de sodium et la pression artérielle. À travers cette recherche, les auteurs espèrent fournir de nouvelles cibles pour la prévention et le traitement de l’hypertension.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Xiaoxin Zhou, Chunyan Deng, Lin Chen, Lifu Lei, Xiaoliang Wang, Shuo Zheng, Caiyu Chen, Chengfeng Du, Valérie B. Schini-Kerth et Jian Yang. Les auteurs proviennent de plusieurs institutions de recherche, notamment le Centre de recherche sur les maladies métaboliques et cardiovasculaires du Troisième Hôpital affilié de l’Université médicale de Chongqing et le Centre de recherche biomédicale de l’Université de Strasbourg. L’article a été publié en ligne le 10 septembre 2024 dans la revue Cardiovascular Research.

Déroulement de la recherche

1. Relation entre les niveaux sériques de ZAG et l’hypertension

Les chercheurs ont d’abord mesuré les niveaux sériques de ZAG chez des patients hypertendus et des sujets sains. Les résultats ont montré que les niveaux sériques de ZAG étaient significativement réduits chez les patients hypertendus et étaient positivement corrélés à l’excrétion urinaire de sodium matinale. Cela suggère que la ZAG pourrait jouer un rôle dans l’hypertension en régulant l’excrétion urinaire de sodium.

2. Création de modèles animaux et surveillance de la pression artérielle

Pour approfondir l’étude du rôle de la ZAG dans l’hypertension, les chercheurs ont créé des souris knock-out pour le gène AZGP1 (AZGP1−/−) et ont mesuré leur pression artérielle par surveillance ambulatoire sur 24 heures et par méthode de manchette caudale. Les résultats ont montré que la pression artérielle des souris AZGP1−/− était significativement augmentée et que leur excrétion urinaire de sodium était altérée. Cela indique que la déficience en ZAG pourrait provoquer l’hypertension.

3. Exploration des mécanismes de reprogrammation du métabolisme lipidique rénal

Pour étudier le mécanisme par lequel la déficience en ZAG entraîne l’hypertension, les chercheurs ont effectué des analyses multi-omiques (protéomique et métabolomique) sur les reins des souris AZGP1−/−. Les résultats ont montré que la suppression de AZGP1 entraînait une reprogrammation du métabolisme lipidique rénal, en particulier une diminution de l’activité de la CPT1, une enzyme clé de la β-oxydation des acides gras, et une augmentation des niveaux de son inhibiteur, le malonyl-CoA. Cela suggère que la déficience en ZAG pourrait inhiber l’activité de la CPT1, entraînant une accumulation d’acides gras et affectant ainsi l’excrétion urinaire de sodium et la pression artérielle.

4. Expérience de sauvetage spécifique aux reins de la ZAG

Pour vérifier le rôle de la ZAG dans les reins, les chercheurs ont réalisé une expérience de sauvetage spécifique aux reins en utilisant un virus adéno-associé (AAV9) pour réexprimer la ZAG dans les tubules rénaux des souris AZGP1−/−. Les résultats ont montré que le sauvetage de la ZAG réduisait significativement la pression artérielle des souris et rétablissait l’excrétion urinaire de sodium. Cela confirme le rôle crucial de la ZAG dans les reins.

5. Effet de l’inhibiteur de NHE

Pour explorer le mécanisme spécifique par lequel la déficience en ZAG altère l’excrétion urinaire de sodium, les chercheurs ont utilisé l’inhibiteur de NHE (échangeur Na+/H+), EIPA. Les résultats ont montré que le traitement par EIPA inversait l’altération de l’excrétion urinaire de sodium chez les souris AZGP1−/−, mais n’avait aucun effet sur les souris sauvages. Cela indique que la déficience en ZAG pourrait augmenter l’activité de NHE, affectant ainsi l’excrétion urinaire de sodium.

6. Effet de la protéine ZAG exogène

Enfin, les chercheurs ont injecté de manière exogène de la protéine ZAG recombinante à des rats spontanément hypertendus (SHRs). Les résultats ont montré que la protéine ZAG réduisait significativement la pression artérielle des SHRs et améliorait l’excrétion urinaire de sodium. Cela soutient davantage l’application potentielle de la ZAG dans le traitement de l’hypertension.

Résultats de la recherche

Les principaux résultats de cette étude incluent : 1. Les niveaux sériques de ZAG étaient significativement réduits chez les patients hypertendus et les SHRs, et étaient positivement corrélés à l’excrétion urinaire de sodium. 2. Les souris AZGP1−/− présentaient une pression artérielle élevée et une excrétion urinaire de sodium altérée. 3. La suppression de AZGP1 entraînait une reprogrammation du métabolisme lipidique rénal, en particulier une diminution de l’activité de CPT1 et une augmentation des niveaux de malonyl-CoA. 4. L’expérience de sauvetage spécifique aux reins de la ZAG rétablissait la pression artérielle et l’excrétion urinaire de sodium chez les souris AZGP1−/−. 5. L’inhibiteur de NHE, EIPA, inversait l’altération de l’excrétion urinaire de sodium chez les souris AZGP1−/−. 6. La protéine ZAG exogène réduisait significativement la pression artérielle des SHRs et améliorait l’excrétion urinaire de sodium.

Conclusion de la recherche

Cette étude a révélé que la déficience en ZAG augmentait l’inhibition de l’activité de CPT1 médiée par le malonyl-CoA, entraînant une reprogrammation du métabolisme lipidique rénal, ce qui provoquait une accumulation d’acides gras et une augmentation de l’activité de NHE, réduisant finalement l’excrétion urinaire de sodium et causant l’hypertension. Cette recherche met en lumière le rôle crucial de la ZAG dans l’hypertension et fournit de nouvelles cibles potentielles pour la prévention et le traitement de l’hypertension.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante : Cette étude est la première à révéler le mécanisme par lequel la ZAG influence l’excrétion urinaire de sodium et la pression artérielle via la reprogrammation du métabolisme lipidique rénal.
2. Innovation : Grâce à des analyses multi-omiques et des expériences de sauvetage spécifiques aux reins, cette étude explore en profondeur le mécanisme d’action de la ZAG dans l’hypertension.
3. Valeur applicative : Les résultats de cette recherche fournissent de nouvelles cibles potentielles pour la prévention et le traitement de l’hypertension, en particulier les stratégies de traitement ciblant les reins basées sur la ZAG.

Signification de la recherche

Cette étude non seulement révèle le rôle crucial de la ZAG dans l’hypertension, mais fournit également de nouvelles pistes pour la prévention et le traitement de cette maladie. En régulant l’expression ou l’activité de la ZAG, il pourrait être possible d’offrir des traitements plus efficaces aux patients hypertendus. De plus, cette recherche ouvre de nouvelles perspectives pour l’étude d’autres maladies liées au métabolisme.