Les cytokines entraînent la formation de sous-ensembles de cellules NK de type mémoire via le reformatage épigénétique et la régulation transcriptionnelle

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Title Page Dans le contexte actuel de développement rapide des technologies scientifiques, l’immunothérapie par cellules tueuses naturelles (NK) suscite un intérêt considérable dans la communauté scientifique en raison de son potentiel dans la lutte contre les tumeurs et les infections virales. En particulier, la découverte des cellules NK de type mémoire a apporté un nouvel espoir à l’utilisation des cellules NK comme thérapie anticancéreuse. Les mécanismes moléculaires entre l’activation des cellules NK et leur fonction de mémoire ne sont pas encore entièrement élucidés, constituant ainsi un nouveau défi pour les chercheurs.

Cette étude, dirigée par Jennifer A. Foltz et al., a été publiée le 28 juin 2024 dans la revue « Science Immunology » sous le titre « Les cytokines conduisent à la formation de sous-ensembles de cellules NK de type mémoire via un remodelage épigénétique et une régulation transcriptionnelle ». L’équipe de recherche provient de l’École de Médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis et de ses instituts affiliés.

Cette étude explore comment l’activation des cellules NK, liée à la thérapie contre le cancer, mène à la différenciation en cellules NK de type mémoire (ML) via un remodelage épigénétique et une régulation transcriptionnelle. Les résultats montrent que les cellules NK peuvent se différencier en cellules NK enrichies de type mémoire (EML) ou se transformer en cellules NK effectrices traditionnelles (EffCNK) à travers l’interaction avec l’interleukine-12 (IL-12), IL-15 et IL-18. Ces deux destins distincts des cellules NK présentent des différences en termes de caractéristiques transcriptionnelles et épigénétiques, ainsi que de fonctions, où les cellules EML NK démontrent des effets plus marqués.

L’étude décrit en détail le processus de recherche, y compris les procédures expérimentales spécifiques et les conclusions scientifiques établies. Premièrement, en intégrant des méthodes expérimentales telles que l’ATAC-seq (utilisée pour mesurer l’accessibilité de la chromatine), CITE-seq (combinant l’analyse des transcriptomes monocellulaires et des protéines de surface) et des analyses fonctionnelles, l’équipe de recherche a découvert qu’après activation par IL-12/15/18, les cellules NK peuvent être reprogrammées en cellules EML NK, ou rester en tant que cellules EffCNK. Il est important de noter qu’ils ont identifié deux sous-groupes transcriptionnellement distincts parmi les cellules EML NK, nommément EML-1 et EML-2, provenant principalement des sous-groupes de cellules NK matures CD56bright ou CD56dim.

Au niveau épigénétique, grâce à des analyses de données, les chercheurs ont observé des changements dans l’accessibilité de la chromatine après l’activation des cellules NK, suggérant que l’activité de certains gènes pourrait être accrue ou réduite. Plus précisément, après activation par IL-12/15/18, l’accessibilité de la chromatine dans la région CNS-1 du gène IFNG (une région régulatrice importante) et la région promotrice a significativement augmenté, en accord avec les théories existantes. Cela indique que lorsqu’elles sont activées de manière spécifique, certaines cellules NK montrent des marques épigénétiques associées à la fonction mémoire.

À un niveau transcriptionnel, l’utilisation de la méthode CITE-seq a permis d’explorer les différences fonctionnelles et d’expression génique des sous-groupes de cellules EML NK d’un point de vue monocellulaire. Les cellules EML-1 et EML-2 présentent des différences significatives dans l’expression de récepteurs spécifiques des cellules tueuses naturelles, de cytokines et de facteurs de transcription, indiquant qu’elles pourraient jouer différents rôles immunologiques. De plus, l’analyse des patients en rémission montre que les cellules EML NK peuvent persister in vivo pendant plusieurs semaines, offrant une perspective d’application viable pour les thérapies par cellules NK.

La valeur scientifique de cette recherche réside non seulement dans l’élucidation de la formation des cellules NK de type mémoire et des mécanismes de régulation, mais aussi dans la fourniture de nouvelles perspectives et stratégies pour la recherche en immunothérapie. La découverte de différents sous-groupes de cellules EML NK signifie qu’il est possible de développer des thérapies par cellules NK sur mesure pour répondre aux besoins médicaux spécifiques, atteignant ainsi des traitements plus précis et efficaces. En outre, cette recherche a une signification clinique potentielle pour expliquer et prédire la réponse des patients aux thérapies par cellules NK.

Enfin, les points focaux et les faits saillants de la recherche sont : la confirmation de l’existence des cellules EML NK et leur division en deux sous-groupes distincts, EML-1 et EML-2 ; l’illustration de l’origine, des caractéristiques épigénétiques et des caractéristiques transcriptionnelles de ces deux sous-groupes ; la révélation de leur rôle unique dans la fonction de mémoire induite par les cellules NK ; et la pertinence de ces découvertes pour l’application clinique des cellules NK. L’étude démontre la possibilité de stimuler des cellules NK de type mémoire, offrant une compréhension plus approfondie et des perspectives d’amélioration pour l’utilisation future des cellules NK comme traitement anticancéreux.