Le phosphocréatine favorise le reprogrammation épigénétique pour faciliter la croissance du glioblastome en stabilisant BRD2
Les résultats de la recherche, réalisés en collaboration par plusieurs scientifiques dont Lishu Chen, Qinghui Qi et Xiaoqing Jiang, ont été publiés dans le journal innovant Cancer Discovery. Leur étude rapporte comment la phosphocréatine (PCr) peut promouvoir la croissance du glioblastome (GBM) en stabilisant la protéine de domaine bromure BRD2, apportant ainsi une nouvelle perspective pour le traitement du glioblastome.
Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante et la plus mortelle, avec un taux de survie extrêmement faible. Bien que la reprogrammation métabolique des tumeurs soit considérée comme une des caractéristiques du cancer, les particularités métaboliques spécifiques du glioblastome ne sont pas encore entièrement comprises. Les chercheurs ont découvert une sous-population particulière de cellules dans le GBM, capables de s’auto-renouveler, appelées cellules souches de GBM (GSCs), qui jouent un rôle clé dans le développement de la tumeur et la résistance au traitement du GBM. Des études récentes montrent que les GSCs produisent de grandes quantités de PCr, qu’elles utilisent pour remodeler leur paysage chromatien, évitant ainsi l’inhibition par les interférons.
La PCr est un métabolite naturel majeur jouant un rôle clé dans le métabolisme énergétique, principalement présent dans les cellules à forte activité métabolique, comme les neurones et les cellules musculaires. La créatine kinase est une enzyme importante responsable du transfert de phosphorylation de l’ATP vers la créatine (Cr), produisant ainsi la PCr. Comparée à l’ATP, la molécule de PCr est plus petite et porte moins de charges négatives, ce qui en fait un excellent tampon énergétique pour maintenir et compléter les niveaux locaux d’ATP. En plus de ce rôle régulateur de l’énergie bien connu, de plus en plus de preuves suggèrent que la PCr a d’autres fonctions. Par exemple, la PCr peut interagir avec les phospholipides pour protéger les membranes cellulaires contre les dommages, et dans le système nerveux, elle offre une protection contre l’hypoxie, l’ischémie, le stress oxydatif et l’apoptose. En outre, des études montrent que différents types de cancers utilisent la PCr comme tampon énergétique pour soutenir leur survie et faciliter la métastase.
Dans cette étude, l’équipe a révélé que les cellules souches de GBM augmentent la production de PCr en réorganisant leur paysage épigénétique, notamment par la surexpression de la transcription de la créatine kinase cérébrale, médiée par le facteur de transcription ZEB1. La PCr inhibe la polyubiquitination de BRD2 en compétition avec la liaison de SPOP, une E3 ubiquitine ligase, favorisant ainsi la ségrégation chromosomique et la prolifération cellulaire dans les cellules souches de GBM. Il est à noter que l’interférence avec la cyclocréatine, un inhibiteur pharmacologique, mene à la dégradation de BRD2 en inhibant la transcription des protéines cibles dans les cellules, ce qui empêche la ségrégation chromosomique et la prolifération cellulaire. De manière significative, le traitement avec la cyclocréatine a considérablement inhibé la croissance tumorale dans un modèle murin de GBM et a sensibilisé les tumeurs aux inhibiteurs de BRD2, sans effets secondaires notables. Ces découvertes mettent en lumière la haute production de PCr comme une caractéristique métabolique ciblable du GBM, offrant un potentiel pour les thérapies futures.
Cette recherche clé, ayant une contribution potentielle pour le traitement du GBM, dévoile le rôle de la PCr en tant que métabolite crucial dans le progrès du GBM. Elle fournit une nouvelle cible métabolique, ouvrant des directions de recherche inédites pour le traitement du glioblastome. Grâce à la poursuite des recherches et des essais cliniques, ces découvertes pourraient se traduire en stratégies thérapeutiques concrètes, offrant ainsi de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de GBM.