Activation épigénétique de Sox11 dans la récidive et la progression du carcinome canalaire in situ du sein

Introduction

Le carcinome canalaire in situ du sein (Ductal Carcinoma In Situ, DCIS) est un type de cancer du sein non invasif, caractérisé principalement par une prolifération excessive des cellules épithéliales luminales entourées de cellules myoépithéliales. Le DCIS représente environ 25% des dépistages de cancers du sein et présente une hétérogénéité en termes de caractéristiques biologiques et de pronostic. Bien que le DCIS lui-même ne soit pas une maladie invasive, le risque de progression vers un carcinome canalaire invasif (Invasive Ductal Carcinoma, IDC) reste un défi clinique important. Il est donc impératif de développer des biomarqueurs permettant de prédire la progression du DCIS vers un cancer invasif.

Actuellement, bien que certains biomarqueurs potentiels comme le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) puissent être utilisés pour prédire le pronostic du DCIS, davantage de biomarqueurs pour la progression du DCIS restent nécessaires. Des études antérieures ont montré que la mutation TP53 et la surexpression de COX2 pourraient favoriser la progression invasive du DCIS, mais ces résultats n’ont pas encore été validés cliniquement. Bien qu’il existe des tests commercialisés, tels que l’Oncotype DX DCIS et le DCISionRT, pour prédire le risque de récidive et de progression, l’évaluation des risques parmi les différents sous-types de DCIS nécessite plus de recherches.

Source de la recherche

Cet article a été publié dans la revue British Journal of Cancer, les principaux auteurs incluent Warapen Treekitkarnmongkol, Vandna Shah, Kazuharu Kai, entre autres, affiliés respectivement au centre de cancer MD Anderson de l’Université du Texas, King’s College London et Baylor College of Medicine. L’article a été publié en mai 2024, les travaux de recherche et de collecte d’échantillons ayant débuté en mai 2023.

Méthodes de recherche

Vue d’ensemble des méthodes de recherche

Cette étude a utilisé des lignées cellulaires humaines et des modèles de souris pour identifier et valider des biomarqueurs candidats de prédiction du risque dans deux cohortes indépendantes de DCIS. Le processus de recherche comprenait une analyse des profils d’expression génique, une analyse immunohistochimique, des expériences cellulaires et une analyse de modèles murins.

Processus et méthodes expérimentaux spécifiques

Tout d’abord, les chercheurs ont collecté 48 échantillons du centre de cancer MD Anderson de l’Université du Texas, incluant 40 tissus DCIS et 8 tissus mammaires normaux appariés. Après avoir obtenu le consentement éclairé, ces échantillons ont subi une dissection macroscopique et l’ARN a été extrait en utilisant le kit RNeasy FFPE de Qiagen (numéro de référence : 73504). L’analyse de l’expression génique a été réalisée en utilisant la technologie Nanostring nCounter, avec 53 gènes cibles liés au DCIS et 5 gènes de référence pour la correction.

Pour les modèles de souris, les chercheurs ont utilisé deux modèles : des souris knock-out homozogotes spécifiques aux glandes mammaires pour Pten, et des souris transgéniques MMTV-Her2 surexpressant Her2. Ces modèles murins permettent de reproduire le processus pathologique de la progression du DCIS vers le cancer du sein. Les glandes mammaires des souris ont été collectées à différents points de temps pour des analyses pathologiques et moléculaires.

L’étude a également inclus des expériences sur des lignées cellulaires, en utilisant notamment les lignées cellulaires MCF10A, la série 21T, DCIS.com, etc., pour des expérimentations sur la prolifération cellulaire et la formation de sphéroïdes. L’expression et la fonction de Sox11 ont été détectées par la technologie de l’interférence ARN et l’analyse par western blot.

Analyse statistique et des données

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide des logiciels GraphPad Prism et R. Les analyses statistiques ont utilisé des tests paramètres tels que le test t de Student non apparié et le coefficient de corrélation de Pearson. Les résultats principaux sont le temps de survie sans récidive (RFS), calculé du diagnostic initial à l’événement subséquent (DCIS ou cancer invasif). La méthode Kaplan-Meier a été utilisée pour construire des courbes de survie, et le modèle de risque proportionnel de Cox a été utilisé pour évaluer l’impact des caractéristiques cliniques du DCIS sur le RFS.

Résultats de la recherche

Expression de Sox11 dans la récidive et la progression du DCIS

Grâce au séquençage de l’ARN et à l’analyse Nanostring des échantillons de DCIS, nous avons constaté que la surexpression de Sox11 est significativement corrélée avec le score de récidive du DCIS, le marqueur de prolifération MKI67 et l’expression de la protéine régulatrice épigénétique EZH2. Des expériences supplémentaires ont confirmé que dans les lignées cellulaires de la série 21T et les modèles murins, la surexpression de Sox11 est associée à la progression du DCIS vers un cancer invasif.

L’analyse immunohistochimique a révélé que dans les tissus DCIS, l’expression de Sox11 et d’EZH2 est significativement supérieure à celle des tissus mammaires normaux, particulièrement marquée dans les sous-types de grade élevé et positifs HER2. De plus, l’analyse de survie Kaplan-Meier a montré que la surexpression de Sox11 est significativement associée à une durée de RFS plus courte.

Mécanismes de régulation épigénétique

L’étude a également révélé les mécanismes épigénétiques par lesquels Sox11 régule la progression du DCIS. L’activation de la kinase Akt peut réguler l’expression de Sox11 en modifiant les modifications des histones (comme H3K4me3 et H3K27ac) dans la région promotrice de Sox11. L’inhibition de l’activité de l’Akt permet de réduire de manière significative ces marques d’histones actives, diminuant ainsi l’expression de Sox11 et la capacité de prolifération cellulaire.

Conclusion de la recherche

Cette étude révèle le rôle crucial de Sox11 dans la récidive et la progression du DCIS ainsi que ses mécanismes de régulation épigénétique. Ces découvertes positionnent Sox11 comme un biomarqueur pronostique potentiel et pourraient en faire un outil puissant pour le traitement et la gestion personnalisés du DCIS. Des recherches futures devraient se concentrer sur le potentiel des cibles thérapeutiques comme HER2, Akt et EZH2 liées à Sox11.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante : L’expression de Sox11 est significativement associée à la récidive et à la progression du DCIS.
2. Mécanismes épigénétiques : Révélation du rôle de la modification des histones médiée par Akt dans la régulation de l’expression de Sox11.
3. Signification clinique : Sox11 pourrait être un biomarqueur potentiel pour le traitement personnalisé des patients atteints de DCIS.