Étude de la translocation nucléaire de MCPH1 induite par le vieillissement qui active la nécrose et nuit à la fonction des cellules souches hématopoïétiques

Contexte de l’étude

Le vieillissement des cellules souches hématopoïétiques est associé à un risque accru de diverses maladies sanguines, et les dommages à l’ADN constituent un facteur clé. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont pas entièrement compris. Des recherches récentes indiquent que le microcéphaline MCPH1 joue des rôles distincts dans le noyau et le cytoplasme des cellules souches hématopoïétiques de souris: il maintient la stabilité génomique dans le noyau et empêche la nécrose dans le cytoplasme en se liant à RIPK3 phosphorylé. Avec le vieillissement, MCPH1 se transfère du cytoplasme au noyau, réduisant ainsi sa présence dans le cytoplasme, ce qui active la nécrose et détériore la fonction des cellules souches hématopoïétiques.

Origine de l’étude

Cette étude a été menée par Hanqing He, Yuqian Wang, Baixue Tang, Qiongye Dong, Chou Wu, Wanling Sun et Jianwei Wang, affiliés à l’Académie chinoise des sciences médicales, l’Université Tsinghua, l’Hôpital de l’Université de Pékin à Shenzhen et l’Hôpital Xuanwu de l’Université médicale de la capitale. Les résultats ont été publiés dans le numéro d’avril 2024 de la revue «Nature Aging».

Méthodes de l’étude

Les chercheurs ont utilisé des cellules souches hématopoïétiques de souris comme objet d’étude. À l’aide d’expériences de greffes compétitives, d’évaluations de l’expansion in vitro de la capacité de prolifération des cellules souches hématopoïétiques et d’analyses par séquençage ARN, ils ont systématiquement examiné le rôle fonctionnel de MCPH1 dans le vieillissement des cellules souches hématopoïétiques de souris. En outre, des expériences de co-immunopréci­pitation ont été menées pour explorer l’interaction entre MCPH1 et RIPK3, et des analyses de mutants ont été effectuées pour évaluer sa capacité à inhiber la nécrose.

Principaux résultats

In vitro, les chercheurs ont constaté que les cellules souches hématopoïétiques dépourvues de MCPH1 avaient une capacité de prolifération gravement compromise. In vivo, en transférant des cellules souches hématopoïétiques contenant une mutation de MCPH1 à des souris receveuses, ils ont observé que la capacité de reconstitution était gravement affectée, avec une différenciation biaisée vers les lignées cellulaires myéloïdes. L’analyse par séquençage ARN a révélé que les cellules souches hématopoïétiques dépourvues de MCPH1 activaient des gènes de prolifération médullaire tout en réprimant l’expression des gènes caractéristiques des cellules souches hématopoïétiques au niveau transcriptionnel.

Des expériences supplémentaires ont montré que l’antagonisme de MCPH1 contre la nécrose dans les cellules souches hématopoïétiques est lié à sa liaison avec RIPK3. MCPH1 se lie à RIPK3 via le domaine structurale BRCT de son extrémité C et inhibe son activation. De plus, avec le vieillissement ou les dommages à l’ADN, MCPH1 se transfère vers le noyau, entraînant l’activation des gènes liés à la nécrose dans le cytoplasme et augmentant significativement la mortalité cellulaire dans les cellules âgées.

Conclusion et valeur

Cette étude nous fournit un nouveau mécanisme moléculaire du vieillissement des cellules souches hématopoïétiques, à savoir l’activation de la nécrose médiée par MCPH1, et offre de nouvelles perspectives sur les processus moléculaires sous-jacents au vieillissement. Les rôles distincts de MCPH1 dans le cytoplasme et le noyau, ainsi que les mécanismes de régulation de sa translocation nucléaire révélés dans cette étude, pourraient également s’appliquer à d’autres types de cellules souches et de maladies liées au vieillissement, offrant ainsi de nouvelles possibilités pour le développement de thérapies potentielles et de mesures d’intervention pour ralentir le vieillissement.