Associations du BACE1 du liquide céphalo-rachidien avec la pathologie amyloïde, la neurodégénérescence et la cognition dans la maladie d'Alzheimer
Titre original︰《Associations of CSF BACE1 with Amyloid Pathology, Neurodegeneration, and Cognition in Alzheimer’s Disease》
Contexte et objectif de recherche
La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence chez les personnes âgées, et l’une de ses principales caractéristiques est l’accumulation de plaques de protéine β-amyloïde (Aβ) dans le cerveau. La BACE1, une enzyme clivant la protéine précurseur amyloïde (APP) au niveau du site β, joue un rôle crucial dans la production d’Aβ. Des études antérieures montrent une activité accrue de BACE1 dans le cortex chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et de maladie d’Alzheimer (AD). Toutefois, l’introduction d’inhibiteurs de BACE1 dans des essais cliniques précédents a également montré des effets secondaires tels que la réduction du volume cérébral et la détérioration cognitive. Par conséquent, le rôle exact de BACE1 dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer n’est pas encore complètement compris.
Institutions et auteurs de la recherche
Cette étude a été menée par Feng Gao, Mengguo Zhang, Qiong Wang et d’autres auteurs, tous issus de l’Institut des Sciences de la Vie de l’Université des Sciences et Technologies de Chine, ainsi que de plusieurs centres de recherche liés aux maladies neurodégénératives. La recherche a été publiée dans la revue 《Acta Neuropathologica》, avec une date de réception le 28 mars 2024, de révision le 21 mai 2024, et d’acceptation le 4 juin 2024.
Méthodologie de recherche
La recherche repose sur la cohorte du Programme sur le Vieillissement et les Maladies Neurodégénératives en Chine (CANDI), comprenant des individus cognitivement normaux (CN), présentant un trouble cognitif léger (MCI), une démence due à la maladie d’Alzheimer (AD), et une démence non-Alzheimer (Non-ADD). Ces participants, inclus depuis 2018, ont fourni des informations de santé détaillées. La recherche a principalement utilisé des échantillons de LCR et de nombreuses technologies d’imagerie (comme IRM, PET) ainsi que divers biomarqueurs pour analyser les niveaux de BACE1 dans différents groupes diagnostiques et leur association avec la pathologie d’Alzheimer et les fonctions cognitives.
Démarche spécifique
Sélection des participants et critères d’exclusion︰
Parmi la cohorte CANDI, 419 sujets (âge moyen de 62,11 ans, ratio hommes-femmes équilibré) ont été sélectionnés. Ces sujets ont été classés selon les critères NIA-AA (2011) en groupes AD, MCI, CN ou Non-ADD.Mesure des biomarqueurs︰
La technologie d’analyse par array à molécule unique (Simoa) a été employée pour mesurer divers biomarqueurs dans le LCR et le sérum, y compris tau total (t-tau), Aβ40, Aβ42, etc. Les niveaux de BACE1 dans le LCR ont été mesurés sur la plateforme d’électrochimioluminescence Meso Scale Discovery (MSD), les niveaux de SAPPβ par test ELISA.Détection par imagerie︰
Comprend des détections IRM pondérées en T1 sur un scanner IRM GE Discover 750W 3.0T. Les données IRM passaient par le pipeline de traitement automatique Freesurfer pour extraire des indicateurs comme l’épaisseur corticale et le volume des noyaux sous-corticaux. En outre, des scanographies PET utilisant 18F-Florbetapir (AV45) ont été réalisées pour évaluer les charges amyloïdes cérébrales, et des scanographies PET au 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) pour évaluer le métabolisme du glucose cérébral.Analyse statistique︰
Les analyses de données ont été conduites avec IBM SPSS 23.0, MATLAB (version R2023a) et R (version 4.0.4). Les niveaux de BACE1 et de SAPPβ ont été comparés entre différents groupes diagnostiques par analyse de covariance (ANCOVA), ajustée pour l’âge, le sexe et le statut porteur de l’Apoe-ε4. La corrélation entre les niveaux de BACE1 dans le LCR et d’autres biomarqueurs a été analysée par des modèles de régression linéaire multiple, avec une correction des comparaisons multiples par la méthode du taux de fausses découvertes (FDR).
Principales découvertes
Variations des niveaux de BACE1 et SAPPβ︰
Les niveaux de BACE1 et SAPPβ dans le LCR sont significativement augmentés dans les groupes MCI et AD, et sont positivement corrélés avec les niveaux de Aβ40 et Aβ42 dans le LCR, mais pas avec les dépôts de plaques amyloïdes.Corrélations entre BACE1 et les biomarqueurs dans le LCR︰
Les niveaux de BACE1 dans le LCR sont significativement corrélés avec les niveaux de p-tau181 et t-tau dans le LCR. Les niveaux de BACE1 dans le LCR sont également négativement corrélés avec le ratio Aβ42/Aβ40 dans le LCR et négativement corrélés avec le GFAP sérique dans le groupe A+.Corrélations entre BACE1 et la fonction cognitive/la neurodégénérescence︰
Les niveaux de BACE1 dans le LCR sont positivement corrélés avec l’épaisseur corticale et les scores au Mini-Mental State Examination (MMSE), indiquant une possible implication dans la protection des activités et fonctions neuronales. Les analyses de régression linéaire multiple montrent également que les niveaux de BACE1 et de SAPPβ dans le LCR sont positivement corrélés avec les signaux de métabolisme du glucose cérébral (FDG-PET), affectant plusieurs zones fronto-antérieures et gyri temporaux supérieurs.Variations longitudinales et analyse pronostique︰
Les niveaux de BACE1 élevés dans le LCR au départ sont associés à un ralentissement de la diminution de l’épaisseur corticale et de la détérioration cognitive au fil du temps, notamment dans les régions insulaires bilatérales.
Conclusion et signification de la recherche
L’étude montre que la BACE1 joue un rôle non seulement dans la production d’Aβ, mais pourrait aussi avoir une fonction protectrice sur les neurones en régulant l’épaisseur corticale et la fonction cognitive. Cela suggère que la fonction physiologique de BACE1 pourrait être cruciale pour le maintien des fonctions neuronales à un stade avancé de la maladie d’Alzheimer. Il est nécessaire de développer des médicaments inhibant spécifiquement le clivage de l’APP par BACE1, tout en assurant la conservation des fonctions physiologiques normales de BACE1.
Points forts de la recherche
Découverte d’une fonction protectrice de BACE1︰
BACE1 non seulement favorise la production d’Aβ, mais est aussi positivement corrélée avec l’épaisseur corticale et la fonction cognitive, ce qui indique son rôle potentiel crucial dans la protection des fonctions neuronales.Enrichissement des connaissances sur la progression de l’AD︰
Fournir de nouvelles perspectives sur le rôle complexe de BACE1 à différents stades de la maladie d’Alzheimer.
Les résultats de cette étude sont particulièrement pertinents pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer et pour l’élaboration de méthodes thérapeutiques mieux ciblées.