Voici la traduction en français du rapport académique sur les microARN liés à la maladie d’Alzheimer :

Analyse de la recherche sur les microARN liés à la maladie d’Alzheimer et leurs applications potentielles

Contexte et motivation de la recherche

La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif progressif et la forme de démence la plus courante chez les personnes âgées. Les caractéristiques pathologiques cérébrales de la MA comprennent principalement des plaques séniles formées par l’accumulation de protéines β-amyloïdes (Aβ) et des enchevêtrements neurofibrillaires formés par la protéine tau hyperphosphorylée. Aβ est produit par le clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) membranaire par les sécrétases β et γ. Sa forme moléculaire toxique, en particulier Aβ42, est considérée comme le principal composant neurotoxique, induisant une inflammation neuronale, un stress oxydatif, un dysfonctionnement synaptique et finalement une perte neuronale. Cependant, l’APP peut également être clivée successivement par les sécrétases α et γ pour produire l’APPα soluble (sAPPα), qui est considérée comme neuroprotectrice, favorisant la croissance des neurites et la survie neuronale. Par conséquent, l’équilibre entre la production et l’élimination d’Aβ, ainsi que son application potentielle dans le traitement de la MA, constituent un défi urgent à relever.

Pour résoudre ces problèmes, les chercheurs se sont intéressés aux microARN (miARN) qui régulent l’expression des protéines clés. L’objectif de cette étude est d’examiner les profils d’expression des miARN plasmatiques chez les patients atteints de MA et les témoins, d’identifier les miARN liés à la pathologie de la MA, de valider la régulation de ces miARN sur les protéines cibles et leurs mécanismes, et d’explorer davantage leur potentiel en tant que stratégie thérapeutique.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée en collaboration par Chao Song, Shufang Li, Yingren Mai et d’autres chercheurs provenant d’institutions de recherche telles que l’Université de Jinan et l’Université médicale de Guangzhou. L’article a été publié dans le “Journal of Neuroinflammation” en 2024.

Processus de recherche

Sujets et méthodes de l’étude

L’étude a utilisé des échantillons de plasma de 11 patients atteints de MA et de 14 sujets cognitivement normaux appariés en âge et en sexe, et a effectué un séquençage des miARN (miARN-seq) pour analyser leurs profils d’expression globaux. L’étude comprenait les étapes suivantes :

1. Analyse du profil d’expression des miARN : Utilisation du miARN-seq pour effectuer une analyse globale complète de l’expression chez les patients atteints de MA et les échantillons témoins, afin d’identifier les miARN différentiellement exprimés (DEM).
2. Validation expérimentale : Validation supplémentaire du rôle de ces DEM dans la pathologie de la MA par surexpression et inhibition in vivo et in vitro de mir-140 et mir-122.
3. Détection de l’expression des protéines : Utilisation de techniques de biologie moléculaire, d’immunohistochimie, etc. pour détecter l’effet des miARN sur les protéines cibles (telles que ADAM10 et sAPPα).

Expériences clés et approches techniques

• Séquençage des miARN et analyse des données : Utilisation du kit de construction de bibliothèque QIAseq miRNA pour construire des bibliothèques de séquençage et séquençage sur le système Illumina NovaSeq 6000. L’analyse des données comprenait le nettoyage des échantillons, l’alignement, l’analyse de l’expression différentielle, la prédiction des gènes cibles des miARN et l’analyse d’enrichissement fonctionnel.
• Validation par qRT-PCR : Utilisation d’amorces spécifiques pour valider l’expression de mir-140 et mir-122 dans le plasma et les tissus cérébraux par PCR quantitative en temps réel.
• Détection des protéines : Analyse Western blot pour détecter l’expression de protéines clés telles que ADAM10 et sAPPα.
• Tests comportementaux : Évaluation de l’effet de la surexpression des miARN sur la fonction cognitive des souris à travers des tests comportementaux tels que le labyrinthe en Y et le labyrinthe aquatique de Morris.
• Expériences fonctionnelles et validation du ciblage des miARN : Incluant l’analyse des dendrites neuronales in vitro, la co-culture de cellules BV2 et HT22 pour évaluer la capacité de phagocytose de Dianamia, des essais de phagocytose utilisant Aβ42 marqué par fluorescence, etc.

Résultats de la recherche

Analyse et validation du profil d’expression des miARN

41 DEM ont été identifiés par miARN-seq, parmi lesquels deux miARN significativement différentiellement exprimés et potentiellement fonctionnels dans la pathologie de la MA ont été sélectionnés : mir-140-3p et mir-122-5p. La validation par qRT-PCR a montré une régulation positive significative de mir-140 et mir-122 dans le plasma des patients atteints de MA et les tissus cérébraux des souris APP/PS1.

Effets régulateurs de mir-140 et mir-122 sur ADAM10 et sAPPα

mir-140 et mir-122 affectent le clivage non amyloïdogène de l’APP en ciblant ADAM10. Les expériences in vivo et in vitro ont montré que la surexpression de mir-140 et mir-122 dans le cerveau de souris régule négativement de manière significative ADAM10 et son produit sAPPα, entraînant un déclin de la fonction cognitive, tandis que le traitement par l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) peut améliorer la fonction cognitive en régulant positivement l’expression d’ADAM10. De plus, dans les cellules HT22, l’inhibition de mir-140/mir-122 endogènes réduit significativement la production d’Aβ, suggérant leur potentiel dans le traitement de la MA.

Effets de mir-140 et mir-122 sur la fonction cognitive des souris

La surexpression de mir-140 et mir-122 médiée par le virus AAV9 a confirmé davantage qu’ils provoquent des déficits cognitifs chez les souris de type sauvage et APP/PS1. Le traitement par ATRA peut restaurer l’expression d’ADAM10 et de sAPPα, améliorant ainsi la fonction cognitive altérée.

Effets de mir-140 et mir-122 sur l’activité des cellules microgliales

Les expériences ont en outre montré que la surexpression de mir-140 et mir-122 réduit la capacité des cellules microgliales à migrer et à phagocyter les plaques Aβ, augmente la réponse neuro-inflammatoire et aggrave la dégénérescence neuritique.

Conclusions et signification

Cette étude montre que mir-140 et mir-122 jouent un rôle clé dans la progression pathologique de la MA en ciblant ADAM10, inhibant son expression et réduisant la production du facteur neuroprotecteur sAPPα. La régulation de l’expression de ces miARN pourrait devenir une stratégie potentielle pour le traitement de la MA.

• Valeur scientifique : Révèle les mécanismes d’action de deux miARN spécifiques dans la pathologie de la MA, démontrant pour la première fois de manière systématique comment mir-140 et mir-122 régulent le traitement de l’APP via la voie ADAM10.
• Valeur applicative : Compte tenu de l’ubiquité des miARN dans la régulation de l’expression génique et de leur potentiel de translation, les résultats de cette étude fournissent de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement de la MA.

En approfondissant ce sujet, certains points d’innovation et découvertes importants comprennent : la première découverte et validation systématiques du mécanisme détaillé par lequel mir-140 et mir-122 affectent le clivage non amyloïdogène de l’APP via ADAM10 dans la pathologie de la MA, démontrant leur rôle potentiel comme cibles médicamenteuses. Si elle peut être traduite en applications cliniques, cela apportera un changement révolutionnaire dans les options de traitement de la MA.