同源組換え修復欠損に基づく患者の評価と治療計画

2024-08-13 Tue
同源組換え修復欠損 DNA損傷応答バイオマーカー PARP阻害剤遺伝子変異癌治療ゲノム傷跡
相同起源の組み換え修復欠損（HRD）のがん患者評価と治療計画における応用背景紹介相同組み換え（Homologous Recombination, HR）はDNA二本鎖切断（Double-Strand Breaks, DSBs）を修復する重要なメカニズムです。しかし、HR修復経路の重要な遺伝子が変異したり、エピジェネティックに不活性化されたりすると、細胞がDSBsを効果的に修復できなくなり、相同組み換え修復欠損（Homologous Recombination Repair Deficiency, HRD）を引き起こします。HRDは多くの悪性腫瘍（卵巣がん、乳がん、膵管がん、前立腺がんなど）で見つかっており、臨床的に重要な意味を持っています。HRDはゲノム分析によって識別できます。なぜなら、ゲノムに特定の定量可能な変化を引き起こすからです。さらなる研究により、HRDが様々な薬物（ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤[PARP阻害剤]やプラチナ系化学療法薬など）に対する腫瘍の感受性を高めることも発見されました。そのため、HRDはこれらの薬物の効果評価のバイオマーカーとみなされています。しかし、HRDの生物学的メカニズムは複雑で、異なるHRD評価方法間に不一致があり、その応用と効果に議論を生んでいます。この総説は、HRDの標準化と一貫性のある評価のためのガイダンスを提供することを目的としています。
ソース紹介本論文は複数の研究者によって共同執筆され、主な著者にはWenbin Li、Lin Gao、Xin Yi、Shuangfeng Shi、Jie Huang、Leming Shi、Xiaoyan Zhou、Lingying Wu、Jianming Yingが含まれています。研究チームはPeking Union Medical College、北京Shenzhen GenePlus、GenePlus Beijing、Fudan Universityなどの機関から参加しています。論文は「Genomics Proteomics & Bioinformatics」の2023年第21巻5号に掲載されました。通信著者はJianming Yingで、論文は2023年2月14日にオンラインで発表されました。
研究詳細HRDの定義DNAの損傷は一本鎖切断と二本鎖切断として現れます。このうち、DSBsは遺伝子の安定性に深刻な脅威を与えるため、細胞はHR修復メカニズムを通じてDSBsを修復し、DNAの完全性を回復する必要があります。HR修復はタンパク質キナーゼATM（ataxia-telangiectasia mutated kinase）の動員から始まり、BRCA1やCDKなどの下流タンパク質を順次活性化し、修復タンパク質複合体を形成して精密な修復を行います。したがって、BRCA2、PALB2、RPA、RAD51などのタンパク質が修復過程で重要な役割を果たします。これらの重要な遺伝子に変異が生じると、HR修復メカニズムが機能しなくなり、HRDを引き起こします。
HRDの検出方法HRD検出はゲノムフィンガープリントマーカーから始まり、主に一塩基多型（Single-Nucleotide Polymorphism, SNPs）分析と全ゲノムシーケンシング（Whole-Genome Sequencing, WGS）に基づいています。
SNPsに基づくゲノム瘢痕分析：
HRDスコアは主に高密度SNPチップまたはゲノムSNPフレームワークプローブの次世代シーケンシング（NGS）結果から計算されます。HR修復経路遺伝子の変異、ヘテロ接合性の喪失（Loss of Heterozygosity, LOH）、大規模状態遷移（Large-Scale State Transition, LST）、およびテロメアアレルインバランス（Telomeric Allelic Imbalance, TAI）を含み、これらの指標がHRDスコアに集約されます。これに基づいて、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍組織サンプルを用いてHRDスコアが計算されます。
全ゲノムシーケンシングに基づく：
特定の変異シグネチャ（例：シグネチャ3）とHRDetectモデルを評価します。HRDetectは微小相同性介在挿入欠失（Indels）、HRD指数、代謝産物シグネチャ、再配列シグネチャなど6つの変異シグネチャを組み合わせ、機械学習アルゴリズムで重み付けし、総合的にスコア化します。
HRDの臨床応用HRDは腫瘍細胞をDNA切断薬（プラチナ系薬物やPARP阻害剤など）に高度に感受性を持たせ、臨床で顕著な効果を上げています。HRD分析は卵巣がん、乳がん、膵臓がんなどのがん治療選択を導く重要なツールとなっています。
卵巣がん複数の臨床試験（SOLO2、ARIEL3など）がHRDが卵巣がん患者のPARP阻害剤への治療反応を予測し、無増悪生存期間（PFS）を改善することを証明しています。
乳がん研究によると、HRDはHER2陰性、トリプルネガティブ乳がん（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）患者において重要な予測価値を持っています。オラパリブ（olaparib）とプラチナ系化学療法が良好な効果を示しています。
膵臓がん研究では、5%-9%の膵臓がん患者がHRD特性を持っていることが分かり、HRD関連薬物が良好な治療の見通しを示し、プラチナ系化学療法薬がHRD陽性腫瘍で明らかな利益をもたらしています。
前立腺がん研究によると、HRDは前立腺がんにおいて潜在的な応用価値があり、OlaparibとNiraparib治療がHRD陽性患者の生存期間を著しく延長しました。
HRD評価の課題非BRCA変異と転写プロモーターのメチル化の潜在的な臨床応用の検証が必要。
ゲノム瘢痕は特定の時点でのゲノム不安定性のみを反映し、HR修復機能を正確に評価できない。
異なる腫瘍タイプのHRDスコアの閾値が異なる可能性があり、具体的な分析が必要。
既存のHRD検出方法に一貫性が欠けており、標準化が必要。
HRD検出の最適化と標準化HRD検出方法を最適化し、適切なスコアの閾値を定義する必要があります。さらに、患者の臨床データと組み合わせ、特定の集団（中国人患者など）の評価基準を策定すべきです。これに基づいて、中国HRD標準化プロジェクトが開始され、HRDの定義、検出方法、報告を標準化し、腫瘍の臨床試験と診療におけるHRDの応用を促進することを目指しています。
プロジェクトは3段階に分かれています：
1. HRDの定義とコンセンサスの達成。
2. HRD分析とキャリブレーション。
3. 臨床試験に基づくHRD検出方法の評価。
HRD評価方法と臨床応用の標準化と最適化にはまだ多くの課題があり、各界の共同努力が必要です。精密なHRD検出方法は、がんの診断と治療をさらに最適化し、より多くのがん患者に恩恵をもたらすでしょう。
結論HRD検出の重要性とその直面する課題は、この分野を絶えず前進させています。将来的には、遺伝子検査技術の急速な発展と多分野の深い関与により、HRD評価方法は継続的に最適化され、より正確な腫瘍診断と治療選択が可能になり、患者の治療効果と生存の質を向上させるでしょう。