肝切除後の再生過程における骨髄由来抑制細胞による肝細胞増殖と免疫抑制の媒介

肝胆系統 医学 生命科学 免疫学 細胞生物学
肝再生 骨髄由来抑制細胞 肝細胞増殖 免疫抑制 遺伝子発現

学術的背景

肝臓再生は、複数の細胞タイプとシグナル経路の協調的な作用を伴う複雑な生物学的プロセスです。肝臓の部分切除後、残りの肝臓組織は、一連の精密に制御された細胞増殖と免疫反応を通じてその機能と質量を回復します。これまでに多くの研究が肝臓再生のメカニズムを探求してきましたが、特定の細胞タイプがこのプロセスで果たす具体的な役割はまだ完全には理解されていません。骨髄由来抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）は、未成熟な骨髄細胞の異質な集団であり、がんや創傷治癒などのプロセスで免疫調節作用を発揮することが知られています。しかし、MDSCsが肝臓再生において果たす具体的な役割、特に肝細胞増殖と免疫調節への影響については、十分に研究されていません。

本研究は、顆粒球様MDSCs（G-MDSCs）が肝臓再生プロセスにおいて肝細胞増殖と免疫調節にどのように関与するかを探ることを目的としています。遺伝子発現プロファイリング、細胞培養実験、および質量サイトメトリー（CyTOF）などの技術を用いて、研究者たちはG-MDSCsが肝臓再生の初期段階で果たす重要な役割、特に肝細胞増殖と肝臓内免疫細胞組成の調節における役割を明らかにしました。

論文の出典

本論文は、Ido Nachmany、Shir Nevo、Sarit Edelheit、Avital Sarusi-Portuguez、Gilgi Friedlander、Tomer-Meir Salame、Vera Pavlov、Oran Yakubovsky、およびNiv Pencovichによって共同執筆されました。これらの著者は、Sheba Medical CenterやWeizmann Institute of Scienceなどの機関に所属しています。論文は2024年にGenes & Immunity誌に掲載され、タイトルは《Myeloid derived suppressor cells mediate hepatocyte proliferation and immune suppression during liver regeneration following resection》です。

研究のプロセスと結果

1. 肝臓切除とG-MDSCsの枯渇

研究者たちはまず、マウスに対して三分の二肝臓切除手術（hepatectomy, Hx）を行い、肝臓再生のプロセスを模倣しました。G-MDSCsの役割を研究するために、抗Gr1抗体を使用してマウス体内のCD11b+Ly6G+ G-MDSCsを枯渇させました。対照群のマウスには非標的のIgG抗体を投与しました。

2. 肝細胞と非実質細胞の分離

手術後、研究者たちは二段階灌流法を用いて肝細胞と非実質細胞を分離しました。肝細胞はその後の遺伝子発現分析に使用され、非実質細胞はフローサイトメトリーを用いて免疫細胞組成の分析に使用されました。

3. 遺伝子発現プロファイリング

RNAシーケンシング技術を用いて、研究者たちはG-MDSCs枯渇マウスと対照群マウスの肝臓再生プロセスにおける肝細胞の遺伝子発現変化を比較しました。その結果、G-MDSCsの枯渇は肝細胞の転写プロセスに大きな影響を与え、特に術後2日目（POD2）において肝細胞の遺伝子発現が顕著に変化することが明らかになりました。対照群と比較して、G-MDSCs枯渇マウスの肝細胞はPOD2において3174個の差異発現遺伝子を示し、そのうち1244個の遺伝子がダウンレギュレーションされ、1930個の遺伝子がアップレギュレーションされました。

4. 細胞培養実験

G-MDSCsが肝細胞増殖に直接的に影響を与えることを検証するために、研究者たちはHepG2肝細胞を再生肝臓から分離したG-MDSCsと共培養しました。その結果、単独培養のHepG2細胞と比較して、共培養した肝細胞の数が顕著に増加しました。さらに、研究者たちは、G-MDSCsが再生プロセス中にamphiregulin（AREG）の発現をアップレギュレーションしていることを発見し、AREG処理されたHepG2細胞も増殖が増加することを確認しました。

5. 質量サイトメトリー（CyTOF）分析

CyTOF技術を用いて、研究者たちはG-MDSCs枯渇が再生肝臓内の免疫細胞組成に与える影響を分析しました。その結果、G-MDSCsの枯渇はナチュラルキラー細胞（NK細胞）と活性化T細胞の割合を増加させ、単球と好中球の割合にも変化をもたらしました。これらの結果は、G-MDSCsが肝臓再生プロセス中の免疫細胞組成の調節において重要な役割を果たしていることを示しています。

研究の結論

この研究は、G-MDSCsが肝臓再生の初期段階で果たす重要な役割を明らかにしました。G-MDSCsは、肝細胞増殖を促進し、肝臓内の免疫反応を調節することで、肝臓再生が順調に進むことを保証しています。具体的には、G-MDSCsはAREGなどの成長因子をアップレギュレーションすることで、直接的に肝細胞増殖を促進します。同時に、G-MDSCsはNK細胞とT細胞の割合を調節することで、肝臓再生プロセス中の免疫バランスを維持しています。

研究のハイライト

  1. G-MDSCsの肝臓再生における多重役割：本研究は初めて、G-MDSCsが肝臓再生プロセスにおいて肝細胞増殖と免疫調節の両方に重要な役割を果たすことを包括的に明らかにしました。
  2. AREGの重要な役割：研究により、G-MDSCsがAREGをアップレギュレーションすることで、直接的に肝細胞増殖を促進することが示され、肝臓再生の分子メカニズムに新たな知見を提供しました。
  3. 免疫細胞組成の調節：CyTOF技術を用いて、研究者たちはG-MDSCsが肝臓再生プロセス中の免疫細胞組成、特にNK細胞とT細胞の調節において重要な役割を果たしていることを発見しました。

研究の意義

この研究は、肝臓再生のメカニズムに対する理解を深めるだけでなく、肝臓再生障害の治療に新たな視点を提供します。G-MDSCsの機能を調節することで、肝臓切除や肝移植などの臨床場面において肝臓再生を促進する可能性があります。さらに、この研究は、薬物性肝障害やアルコール性肝炎など、肝臓再生に関連する他の疾患の治療にも潜在的な治療ターゲットを提供します。

その他の価値ある情報

この研究のRNAシーケンシングデータは、NCBIのGene Expression Omnibus（GEO）データベースにアップロードされており、アクセス番号はGSE277186です。他の研究者がさらなる分析と検証を行うために利用できます。

この研究を通じて、G-MDSCsが肝臓再生において果たす役割についてより深く理解することができました。また、今後の臨床治療において新たな方向性を提供する可能性があります。