18F-SynVest-1 PETイメージングにおけるシナプス密度と血漿GFAPおよびp-tau-181の関連
アルツハイマー病における血漿GFAPおよびp-tau-181とシナプス密度の関連研究
学術的背景
アルツハイマー病(Alzheimer Disease, AD)は、脳内にアミロイドβ(Amyloid-β, Aβ)プラークとタウ蛋白質の凝集体が蓄積することを特徴とする多因子性の神経変性疾患である。近年の研究では、ADの発症と進行には神経炎症、シナプスの喪失、血管リスク要因など、複数の因子が関与していることが示されている。特に、シナプスの喪失はADの顕著な病理学的特徴であり、認知機能障害と密接に関連している。神経病理学的研究では、シナプスの喪失がAβプラークの負荷よりも認知機能の低下と強く関連していることが一貫して示されている。海馬は、シナプスの喪失が最も早く、かつ最も顕著に現れる部位であり、これは嗅内皮質細胞が穿通路を介して海馬に投射する際の変性によるものと考えられている。
シナプス小胞糖蛋白2a(Synaptic Vesicle Glycoprotein 2a, SV2a)はシナプスに広く発現しており、シナプス前終末のシナプス小胞に位置しているため、神経変性疾患におけるシナプスの完全性と機能を評価するための有望なツールとなっている。近年、SV2aを標的としたポジトロン断層撮影(PET)イメージング技術、例えば18F-SynVest-1(フッ素-18標識放射性トレーサー)の登場により、シナプスの喪失とその神経病理学的関連を生体内で評価することが可能となった。
シナプスの喪失はADにおいて重要な役割を果たしているが、シナプス密度の変化を迅速かつ簡便に反映する血液検査法は現在のところ存在しない。そこで、本研究では18F-SynVest-1 PETイメージング技術を用いて、複数の潜在的なシナプス血液マーカーとシナプス密度の関連を探り、これらのマーカーとシナプス密度の独立した関係をさらに研究することを目的とした。
研究の出典
本研究は、復旦大学附属華山医院核医学科およびPETセンターのJunhao Wu、Binyin Liら研究者によって共同で行われ、2024年に『Radiology』誌に掲載された。研究は、国家自然科学基金や上海市科学技術重大プロジェクトなど、複数の研究プロジェクトの支援を受けた。
研究の流れ
本研究は前向き研究であり、上海交通大学附属瑞金医院のメモリークリニックおよび上海地域のコミュニティから募集された120名の参加者を対象とした。そのうち50名は認知機能正常者、70名は認知障害者であった。研究の主な目的は、18F-SynVest-1 PETイメージング技術を用いて、シナプス密度と複数の血液マーカーの関連を評価することであった。
参加者の募集とグループ分け
参加者は、広告や家族からの記憶力低下の報告を通じて自発的に募集された。認知障害グループには、軽度認知障害および認知症患者が含まれた。すべての参加者は、高解像度3次元MRI、血漿検査、Aβ PET/CT、およびSV2a PET/MRI検査を受けた。血液マーカーの測定
血漿中のAβ42、Aβ40、GFAP、およびニューロフィラメント軽鎖(Neurofilament Light, NfL)は、QuanterixのNeurology 4-plex E Advantage Kitを使用して測定された。血漿中のp-tau-181は、QuanterixのP-tau-181 V2 Simoa Advantage Assayを使用して測定された。画像の取得と分析
すべての参加者は、高解像度3次元MRIおよび18F-SynVest-1 PETイメージングを受けた。PET画像はSPM12ソフトウェアを使用して分析され、Müller-Gärtner法を用いて部分体積補正が行われた。統計分析
SPSSおよびSPM12を使用して統計分析が行われ、Pearson相関分析を用いて血漿マーカーとシナプス密度の関係を評価し、多元線形回帰モデルおよび媒介分析を用いて他のAD関連病理がこれらの関係に及ぼす影響を探った。
主な結果
血漿p-tau-181およびGFAPとシナプス密度の関連
すべての参加者において、血漿p-tau-181およびGFAPは、大脳皮質全体(rp-tau-181 = -0.352、rgfap = -0.386;p < 0.001)および海馬(rp-tau-181 = -0.361、rgfap = -0.369;p < 0.001)のシナプス密度と負の相関を示した。この関連は、血漿Aβ42/40比、Aβ PET、または皮質厚を制御した後も持続したが、タウPETを制御した後は消失した。タウ蓄積がシナプス密度に及ぼす影響
多元線形回帰モデルでは、血漿p-tau-181およびGFAPとシナプス密度の関連は、主にタウ蓄積の影響を受けており、Aβ沈着や皮質厚の影響は受けていないことが示された。媒介分析により、タウ蓄積が血漿p-tau-181およびGFAPとシナプス密度の関係を完全に媒介していることがさらに確認された。
結論
本研究は、血漿p-tau-181およびGFAPが18F-SynVest-1 PET/MRIで測定されたシナプス密度と密接に関連しており、この関係は主にタウ蓄積の影響を受けており、Aβ沈着や皮質厚の影響を受けていないことを示した。これらの発見は、ADの早期診断およびシナプス保護療法のモニタリングにおける潜在的なバイオマーカーを提供するものである。
研究のハイライト
重要な発見
血漿p-tau-181およびGFAPとシナプス密度の関連は、ADの早期診断のための新しい血液マーカーを提供するものである。方法論の革新
本研究は、18F-SynVest-1 PETイメージング技術を初めて使用し、複数の血液マーカーを組み合わせて、シナプス密度とAD病理の関係を体系的に評価した。応用価値
血液マーカーを用いてシナプスの喪失を検出することは、ADの早期スクリーニングおよび個別化治療の重要な基盤を提供し、新薬の開発と応用を促進する可能性がある。
その他の価値ある情報
本研究の限界は、横断的研究デザインであるため、AD病理の具体的な軌跡を詳細に明らかにすることができない点にある。また、一部の参加者はタウPET検査を受けておらず、タウ陽性率の正確な判定に影響を与える可能性がある。今後の研究では、より多くの参加者を対象とし、さらに多くのAD関連指標を組み合わせて、これらの関係をさらに検証する必要がある。
血漿p-tau-181およびGFAPは、ADの早期スクリーニングおよびシナプス保護療法において重要な役割を果たす可能性のある潜在的なバイオマーカーである。