液体生検とCTにおける腫瘍負荷の定量化比較研究

学術的背景

精密医療の時代において、非侵襲的なバイオマーカーの検証は多くの課題に直面しています。腫瘍負荷（tumor burden）は、潜在的な予後マーカーとして、さまざまな研究でその重要性が示されています。腫瘍負荷とは、体内のがん細胞の総量を指し、分子マーカー、血清マーカー、腫瘍タンパク質マーカー、および画像マーカーなど、複数の方法で測定することができます。近年、液体生検（liquid biopsy）は、非侵襲的な検査方法として、腫瘍の再発を監視し、残存病変や腫瘍負荷を評価するための重要なツールとなっています。液体生検は、腫瘍細胞がアポトーシスまたは壊死によって血液中に放出される循環腫瘍DNA（ctDNA）に依存しており、腫瘍分数（tumor fraction, TF）は、細胞フリーDNAサンプル中のctDNAの割合を示し、疾患負荷の動態を研究するための非侵襲的な代替マーカーとされています。

しかし、液体生検が腫瘍負荷を正確に評価できるかどうかは、まだ十分に検証されていません。ctDNAは分子プロファイリングや標的治療において重要な価値を示していますが、腫瘍負荷との関係についてはさらなる研究が必要です。本研究は、造影CT（contrast-enhanced CT）を用いて、液体生検におけるTFが腫瘍負荷の有効な代替マーカーとなり得るかどうかを評価することを目的としています。

論文の出典

本論文は、Lama Dawiらによって執筆され、研究チームはフランスのパリ・サクレー大学のGustave Roussy研究所に所属しています。論文は2024年11月に『Radiology』誌に掲載され、タイトルは「Liquid Biopsy versus CT: Comparison of Tumor Burden Quantification in 1065 Patients with Metastases」です。

研究の流れ

研究対象とデータ収集

本研究は、2021年1月から2023年1月までにGustave Roussy研究所で液体生検と造影CT検査を受けた1,065人の転移性がん患者を対象とした後ろ向き単施設研究です。すべての患者は書面による同意を提供し、研究はGustave Roussyの倫理委員会の承認を得ています。

画像解析

研究では、5mm以下のスライス厚の造影CTスキャン画像を使用し、すべての可視化された腫瘍病変を軸位スライスの最大表面上で手動でアノテーションしました。アノテーションツールは、Owkinが開発したSPYD 2Dアノテーションツールを使用しました。リンパ節、骨転移などもアノテーションの対象となりました。各病変の体積は数学的公式を用いて計算され、総腫瘍体積（total tumor volume, TTV）はすべての病変体積の合計として算出されました。

液体生検の解析

液体生検におけるTF値は、FoundationOne Liquid CDx検査（Roche）を用いて計算され、TFが10％を超える場合を高TFと定義しました。液体生検は、ctDNAのレベルに基づいて、貢献的（contributory）、非貢献的（noncontributory）、および失敗（failed）の3つに分類されました。

統計解析

研究では、線形回帰モデルとSpearman相関係数を用いて、TFとTTVの相関を評価しました。受信者操作特性曲線（ROC曲線）分析を用いて、TTVのカットオフ値を決定しました。さらに、転移部位、組織学的タイプ、およびTTVが液体生検の貢献的状態を予測する能力を分析しました。

主な結果

患者の特徴

研究には1,065人の患者（中央値年齢62歳、女性537人）が含まれ、合計56,288の病変がアノテーションされました。主な転移部位は肺（20,334）、リンパ節（11,651）、および肝臓（10,277）でした。763例の液体生検が貢献的、254例が非貢献的、48例が失敗でした。

TFとTTVの相関

線形回帰モデルでは、TFとTTVの間の相関は弱く（R² = 0.17；ρ = 0.41；p < 0.001）、ROC曲線分析では、TTVとTFカテゴリーの曲線下面積（AUC）は0.74で、TTVの最適なカットオフ値は151 cm³、TFのカットオフ値は10％でした。感度は57％、特異度は80％でした。

液体生検の貢献的状態の予測

TTVは、液体生検の貢献的状態を予測するAUCが0.71で、最適なカットオフ値は37 cm³でした。検証コホートでは、肝臓病変体積が貢献的液体生検と有意に関連していました。

結論

液体生検におけるTFは、CTにおけるTTVとある程度相関していますが、TTVを正確に反映しているわけではありません。研究結果は、TFを腫瘍負荷の測定指標として依存することには注意が必要であり、画像データ（TTVや肝臓腫瘍体積など）を組み合わせることで、液体生検の患者選択を最適化できることを示しています。

研究のハイライト

1. 大規模なデータ：1,065人の患者と56,288の病変を対象としており、統計学的に有意なデータ規模を持っています。
2. 多角的な分析：TFとTTVの相関だけでなく、液体生検の貢献的状態に影響を与える要因も分析しました。
3. 臨床的応用価値：転移性がん患者における液体生検の最適な選択肢を提供するための重要な参考資料となります。

研究の意義

本研究は、液体生検が腫瘍負荷を評価する上での新たな知見を提供しています。TFとTTVの相関は弱いものの、画像データを組み合わせることで、腫瘍負荷をより正確に評価し、患者に個別化された治療を提供することが可能となります。今後の研究では、腫瘍DNAの放出動態をさらに探求し、液体生検の精度と信頼性を向上させることが期待されます。

その他の価値ある情報

研究では、肝臓病変体積がTTVよりもTFとやや強い相関を示すことが指摘されています。これは、肝臓が一般的な転移部位であることや、ctDNAの放出量が大きいことと関連している可能性があります。さらに、クローン性造血（clonal hematopoiesis）は、液体生検における混在因子として、真の腫瘍由来の変異を隠蔽する可能性があり、今後の研究で注目すべき点です。

本研究は、液体生検と画像診断を組み合わせた腫瘍負荷評価のための重要な基盤を提供し、高い科学的価値と臨床応用の可能性を持っています。