ERK1/2およびp38 MAPK経路を標的としたGolgin-97欠損誘発性乳癌進行の抑制

2025-01-15 Wed
ERK1/2およびp38 MAPK経路を標的としたGolgin-97欠損誘発性乳癌進行の抑制研究背景乳癌は世界中の女性において最も一般的ながんの一つであり、特にトリプルネガティブ乳癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）は高い転移率と不良な予後を示します。TNBCはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体2の発現を欠いており、内分泌治療が無効であるため、化学療法が主要な治療手段となっています。しかし、化学療法薬の耐性や副作用（肺炎や重度の炎症など）がその効果を制限しています。したがって、新しい分子標的と治療戦略を見つけることがTNBC患者の予後改善に重要です。
ゴルジ体（Golgi apparatus）は細胞内の重要な細胞小器官であり、タンパク質や脂質の輸送と修飾を担っています。近年の研究により、ゴルジ体ががん細胞の移動や浸潤において重要な役割を果たすことが明らかになっています。Golgin-97はゴルジ体のトランスゴルジネットワーク（Trans-Golgi Network, TGN）に位置するタンパク質であり、ゴルジ体の完全性と小胞輸送を調節しています。これまでの研究では、Golgin-97の低発現が乳癌患者の不良な予後と関連していることが示されていますが、そのがん進行における具体的なメカニズムは不明でした。
研究の出典この研究はChang Gung UniversityのYu-Chin Liuとそのチームによって行われ、2025年にCell Communication and Signaling誌に掲載されました。研究チームは、CRISPR-Cas9を用いた遺伝子ノックアウト、動物モデル（ゼブラフィッシュとマウスの異種移植）、多層オミクス解析（次世代シーケンシングとプロテオミクス）、およびキナーゼ阻害剤処理などの手法を用いて、Golgin-97の乳癌進行における役割とその調節メカニズムを体系的に研究しました。
研究のプロセスと結果1. Golgin-97遺伝子ノックアウトモデルの構築と検証研究チームはまずCRISPR-Cas9技術を用いて、Golgin-97遺伝子ノックアウト（KO）のMDA-MB-231乳癌細胞株を構築しました。Western blottingによりGolgin-97タンパク質の欠失を確認し、KO細胞ではIκBαおよびTGN46タンパク質の発現レベルが低下し、細胞の移動および浸潤能力が顕著に増強されることを観察しました。
2. 動物モデルによるGolgin-97欠失のがん転移への影響の検証Golgin-97欠失の体内での役割を検証するため、研究チームはゼブラフィッシュとマウスモデルを使用しました。ゼブラフィッシュモデルでは、Golgin-97 KO細胞はより高い転移率を示し、特に注射後の2日目には対照群と比較して転移率が顕著に高くなりました。マウスの異種移植モデルでは、Golgin-97 KO細胞は肺における転移巣の数と腫瘍細胞密度が顕著に増加し、Golgin-97欠失が乳癌の転移と浸潤を促進することが示されました。
3. 多層オミクス解析によるGolgin-97欠失の調節ネットワークの解明次世代シーケンシング（NGS）および定量プロテオミクス解析により、研究チームはGolgin-97欠失により783の遺伝子が顕著にアップレギュレーションされることを発見しました。これにはWntシグナル経路、MAPKキナーゼカスケード、および炎症性サイトカインなどの重要な調節ネットワークが関与していました。IPA（Ingenuity Pathway Analysis）解析により、IL-1β、TNF、BMP4などの上流調節因子がGolgin-97欠失誘発性のがん進行において重要な役割を果たすことがさらに明らかになりました。
4. ERK1/2およびp38 MAPK経路を標的としたがん進行の抑制研究チームは、Golgin-97欠失がERK1/2およびp38 MAPKシグナル経路を活性化することで乳癌細胞の移動および浸潤を促進することを発見しました。ERK1/2阻害剤U0126およびp38 MAPK阻害剤SB203580を使用することで、Golgin-97 KO細胞の移動能力を抑制し、IL-1β、IL-6、MMP1などの炎症性メディエーターの発現を低下させることに成功しました。さらに、これら2つの阻害剤を併用することで、化学療法薬パクリタキセル（Paclitaxel, PTX）の効果を顕著に増強し、肺転移および肺損傷を減少させました。
5. 低酸素条件下におけるGolgin-97発現の低下メカニズム研究では、低酸素がGolgin-97発現を低下させる生理的条件であることも明らかになりました。低酸素模倣剤CoCl2を用いて細胞を処理した結果、HIF1αタンパク質の蓄積およびGolgin-97、TGN46、IκBαタンパク質レベルの低下が観察されました。同時に、ERK1/2およびp38 MAPKシグナル経路が活性化され、低酸素条件下でGolgin-97の発現がMAPKシグナル経路によって負に調節されることが示されました。
研究の結論と意義1. 乳癌におけるGolgin-97の腫瘍抑制機能研究により、Golgin-97がERK1/2およびp38 MAPKシグナル経路を調節することで乳癌細胞の移動および浸潤を抑制することが明らかになりました。Golgin-97の欠失は炎症性因子およびWnt/MAPKシグナル経路の活性化を引き起こし、がん進行を促進します。
2. MAPKシグナル経路を標的とした治療の可能性ERK1/2およびp38 MAPK阻害剤は、Golgin-97欠失誘発性のがん進行を抑制するだけでなく、化学療法薬の効果を増強し、肺転移および肺損傷を減少させることができます。これはTNBC患者に対する新しい治療戦略を提供します。
3. 低酸素とGolgin-97発現の調節研究は、低酸素条件下でのGolgin-97発現低下のメカニズムを明らかにし、ERK/MAPKシグナル経路とGolgin-97の間に負のフィードバックループが存在することを示唆しました。この発見は、腫瘍微小環境におけるゴルジ体機能の調節を理解するための新しい視点を提供します。
研究のハイライト革新的な研究方法：研究はCRISPR-Cas9遺伝子編集、多層オミクス解析、および動物モデルを組み合わせ、Golgin-97の乳癌における調節メカニズムを体系的に解明しました。
治療戦略のブレークスルー：ERK1/2およびp38 MAPK阻害剤と化学療法薬の併用療法を初めて提案し、TNBCの治療効果を顕著に向上させました。
低酸素とがん進行の関連性：低酸素条件下でのGolgin-97発現低下のメカニズムを明らかにし、腫瘍微小環境の研究に新たな方向性を提供しました。
研究の価値この研究は、Golgin-97の乳癌における腫瘍抑制機能とその調節メカニズムを明らかにしただけでなく、TNBCの治療に対する新しい標的と戦略を提供しました。ERK1/2およびp38 MAPKシグナル経路を標的とすることで、研究チームはがんの進行と転移を抑制し、化学療法薬の副作用を軽減することに成功しました。この成果は、今後のがん薬剤開発および臨床治療において重要な理論的根拠と実践的指針を提供します。